Poli Klorlu Bifeniller
Poli klorlu bifenil (PCB)ler, 1930'lu yıllarda endüstriyel kullanım amacıyla üretilmeye başlanan organik klorlu bileşiklerdir
1. Kimyasal ve fiziksel yapı bakımından oldukça stabil (non-flammable) maddeler olduklarından, başlıca kapasitatör, trafo, hidrolik pompa, matbaa mürekkebi, boya, pestisit ve elektrik izolasyon sıvılarının yapımında, yanmayı ve enerji kaybını önlemek amacıyla kullanılır
1. PCBler, bilinen tüm kimyasal maddeler arasında doğada en kalıcı olanlarıdır. Lipofilik özellikleri ve kimyasal kararlılıkları nedeniyle besin zincirinde birikerek çevresel kontaminasyona neden oldukları ve insan sağlığını tehdit etmeye başladıkları anlaşılmıştır
2. Bu nedenle, 1977 yılından itibaren başta ABD olmak üzere birçok ülkede kullanımları yasaklanmış, bazı ülkelerde de sınırlandırılmıştır
1. Ancak, birçok ülkede PCB içeren endüstriyel teçhizat ve sanayi ürünleri hala kullanılmaktadır. Rusya ve Kuzey Kore'de PCB üretimine günümüzde de devam edilmektedir
3. Türkiye'nin de aralarında bulunduğu birçok ülkede (özellikle ABD, Japonya, Çin, Tayvan ve eski Doğu Bloku ülkeleri) PCB kontaminasyon alanları bulunmaktadır. Ülkemizde PCB bileşiklerinin endüstrideki kullanım boyutu tam olarak bilinmemesine rağmen, İzmir ve İzmit körfezlerinin kirlenmiş olduğuna dair bulgular vardır
4-6. Ayrıca, TEDAŞ sisteminde kullanılan birçok trafoda PCB yağı ile izolasyon yapıldığı bilinmektedir. Şöyle ki, Türkiye genelinde halen 250 ton PCB bileşiğinin çeşitli termik ve hidroelektrik santrallerde, 180 adet trafo ve 2202 adet kapasitatörde kullanımda olduğu ve 10 tona yakın kimyasal maddenin de stok halinde saklandığı rapor edilmiştir
7. PCBli bileşikler linol, oleokorlin ve ormalin adı ile 1970'den 1982 yılına kadar tarımsal amaçla kullanılmış ve kirlenmeye neden olmuştur.
Kimyasal Yapıları
PCBler, bir bifenil yapısı üzerine değişik sayıdaki (1 ile 10 arasında) klor iyonlarının farklı konfigürasyonlarda (orto, meta ve para; Şekil 1) bağlanmasıyla meydana gelen aromatik bileşiklerdir 8. Klor iyonlarının bağlanma yeri ve sayıları nedeniyle, teorik olarak 209 farklı PCB bileşeni üretilebilir 9. Bu bileşenler International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) tarafından numaralandırılmıştır (örn. PCB 153).
PCB bileşenleri, klor atomlarının bağlanma pozisyonuna göre iki farklı grupta sınıflandırılırlar: Orto- pozisyonuna bağlı klor atomu yoksa planar (yere paralel) (Şekil 2A), var ise non-planar (yere dikey) (Şekil 2B) olarak isimlendirilirler 10. Meta ve para pozisyonlarına klor atomlarının bağlanması PCB bileşeninin konfigürasyonunu değiştirmemektedir. Planar veya non-planar özellik, PCBlerin biyolojik etkilerinin derece ve yönünü belirlemede etkili olabildiğinden, önemlidir.
PCBler farklı ülkelerde farklı ticari isimler altında ve karışımlar halinde üretilmişlerdir 3. ABD'nde faaliyet gösteren Monsanto Şirketi ve diğer üreticiler farklı klorlama dereceleriyle çeşitli karışımlar elde etmişlerdir 3. Monsanto tarafından üretilen ve Aroclor adı altında piyasaya sürülen karışımlar en yaygın olarak kullanılmıştır 3. Aroclor 1016 (A1016)'nın her molekülünde 3 klor, Aroclor 1221 (A1221)'in yapısında 1 klor, Aroclor 1242 (A1242)'nin 3 klor, Aroclor 1248 (A1248)'in 4 klor, Aroclor 1254 (A1254)'ün yapısında 5 klor ve Aroclor 1260 (A1260)'ın yapısında ise yaklaşık olarak ortalama 6 klor bulunmaktadır 11. PCBlerin planar ve non-planar özelliklerinin yanı sıra, bifenil halkası üzerinde bulunan klor iyonu sayısının da bu maddelerin biyolojik etki derecelerini etkiledikleri bilinmektedir 3. Bu nedenle, yukarıda belirtilen Aroclor karışımları birbirinden farklı biyolojik aktivite gösterebilmektedir.
Doğada ve Canlılardaki Metabolizması
PCBler doğada ve canlılarda en kalıcı olarak bilinen kimyasal maddeler arasında yer almaktadırlar 12. Bu bileşenlerin kimyasal yapılarındaki farklılıklar sebebiyle daha az klorlu bileşenlerin sudaki çözünürlükleri daha fazladır ve daha kolay buharlaşabilirler. Bu faktörler hem bileşenlerin taşınmasını hem de yıkımlanma şeklini etkiler 3. PCBler yavaş bir şekilde hem aerobik hem de anaerobik yollarla yıkımlanırlar 13. Yüksek derecede klorlu, aynı zamanda da oldukça hidrofobik ve stabil olan PCB bileşenleri anaerobik olarak (muhtemelen klor çıkarılarak), daha hafif klorlu olanlar ise aerobik yolla yıkımlanırlar 14. Çoğu tanımlanamamış bakteri türleri PCBlerin klor bileşenlerini çıkararak enerji elde edebilmektedir. Ancak bu bakteri türleri sadece meta- ve para- pozisyonlardan klor sökebilmekte 13,15 bu da yalnızca bileşenlerin profillerinde değişiklik yapmakta 16-19 ve böylece bileşenler daha düşük klorlu bir şekle dönüşmektedirler (örneğin, A1254 doğada anaerobik metabolizma sonucu klor iyonları azaltılarak A1221'e dönüşebilmektedir). PCB bileşenlerinin konsantrasyonları bir eşik değere ulaştığı zaman anaerobik yıkım mekanizması sonuna kadar devam etmemekte ve durmaktadır 17.
Türler arasında PCBleri metabolize etme şekilleri bakımından farklılıklar olduğu bildirilmiştir 20. Bu bileşenler karaciğerde sitokrom P450 enzimleri tarafından katabolize edilirler ki bu, düşük klorlu PCBler için etkili bir yoldur 3,21. İnsanlarda farklı PCB bileşenlerinin yarılanma ömürleri birbirlerinden çok farklı olabilmekte, düşük klorlu bileşenler için günler ya da saatler söz konusu iken 22, çok daha fazla klorlu bileşenler için bu zaman on yıl ya da daha fazla olabilmektedir 20. Sinkkonen ve Paastavirta 23 herhangi bir ayrım yapmadan insan vücudunda bulunan PCBlerin yarı ömürlerinin 7-10 yıl arasında olabildiğini bildirmiştir. Shain ve ark. 24 düşük klorlanmış PCB bileşiklerinin büyük derecede biriktirilmediğini fakat yüksek klorlanmış PCB bileşiklerinin esas biyolojik birikime uğradığını kanıtlamışlardır. İkisinin arasında bulunan PCBlerin (5 veya 6 klorlu) farklı derecelerde biyolojik birikime uğradığını göstermişlerdir 3. En uzun yarılanma ömürlü PCB bileşikleri vücut yağ dokusunda depolandığı için, fizyolojik işlemlerde önemli değişimlere neden olmayabilirler 3.
Kontaminasyon Yolları
PCBler başta sindirim olmak üzere deri yoluyla da organizmaya girebilmektedirler. PCBlerin %90'ına oral yolla maruz kalınırken, %10'una ise diğer yollarla maruz kalınmaktadır 25. Ayrıca son yıllarda solunum yoluyla da kontaminasyonun gerçekleşebildiği ileri sürülmüştür 25. Sindirim yoluyla maruziyet, kontamine olmuş olan balıkların 26 ve kümes hayvanlarının tüketimiyle olmaktadır 3. Yüksek klorlanmış PCB bileşiklerine mesleki aktiviteler sırasında sürekli maruz kalınması dermal absorbsiyon riskini artırabilmektedir 3. Uzun süre kontamine olmuş suda yüzülmesiyle sudaki PCBlerin absorbe edilebileceği bildirilmiştir 27. PCBlerin plasenta yoluyla fetüse ve süt yoluyla yeni doğana transfer olduğu tespit edilmiştir 2. Anne sütündeki PCB konsantrasyonlarıyla, aynı annelerin 42 aylık çocuklarındaki plazma ve beyin omurilik sıvısı değerlerinin önemli derecede benzerlik gösterdiği belirlenmiştir 2.
PCBlerin buharlaşabildiği ve bu nedenle çok uzun bir süre içinde kaynaklarından uzaklaşarak farklı yerlerde tortu bırakabileceği öne sürülmektedir 28. Chiarenzelli ve ark. 29-31 kirlenme ve ıslanmadan sonraki tekrarlamada veya kirlenme süresindeki sediment örneklerinde bulunan küçük kontaminasyonlardaki PCBlerin buharlaşma kaybı üzerine çalışmışlardır. Buharlaşmadaki derece klor içeriğiyle ters orantılıdır 3. A1248 ile kontamine olmuş doğal sedimentlerde buharlaşmayla PCBlerin %19'unun, düşük klorlanmış orto- PCB bileşiklerinin ise %55'inin kaybolduğu bulunmuştur 3. Bushart ve ark. 32, 600 ppm PCB içeren St. Lawrence nehrindeki kontamine olmuş sedimentin PCB kaybını incelemiş ve sedimentlerdeki kirlenme döngüsünde 24 saat süreyle havadaki total PCBlerin % 0.7-1.7 arasında kayba uğradığını belirlemişlerdir.
Sağlığa Etkileri
Besin zincirine girerek, insanlar da dahil olmak üzere yeryüzündeki her canlıya taşındığı bildirilen 33 bu çevre kirletici ajanların immün sistemi baskılayıcı, endokrin bozucu (disrupter) 34, nörotoksik 35, kanserojenik 36, teratojenik etkilerinin 37 olduğu ve davranış bozukluğuna sebep olduğu 24 saptanmıştır. PCBlerin bu fonksiyonlar ile ilgili sağlığa zararlı etkileri aşağıda kısaca özetlenecektir.
PCBlerin Kanserojenik Etkileri
PCBlere maruziyetin kansere sebep olduğu uzun zamandan beri bilinmektedir 38. Bütün Arocolor karışımlarının sıçan karaciğerinde kansere yol açtığı 39,40 ve kondansatör üretiminde çalışan insanlarda da karaciğer, safra kesesi ve safra kanalında kanser insidansını artırdığı bildirilmiştir 41. Yine bu çevre kirleticilere maruz kalan insanlarda gastrointestinal kanal, malign melanoma, akciğer, beyin ve non-Hodking lenfomayı da kapsayan spesifik kanser türlerinde bir artışın olduğu rapor edilmiştir 42. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda karaciğer kanseri insidansının, dişi sıçanlarda erkeklere oranla daha yüksek olduğu gösterilmiş ve bunun da muhtemelen planar PCB bileşiklerinin anti-östrojenik etkilerinden kaynaklanmış olabileceği öne sürülmüştür 40.
Genel olarak karsinogeneze planar PCB bileşenlerinin sebep olduğu ve bunu da aryl hydrocarbon (AH) reseptörünün aktivasyonuyla gerçekleştirdikleri kabul edilmektedir 3. Son zamanlarda, daha az klorlu PCBlerin de benzer etkiler yapabileceğine işaret edilmektedir 3. Safe 22, Aroclor 1260'ın daha fazla kanserojenik olduğunu belirterek, non-planar fakat yüksek düzeyde klorlu olan fenobarbital tip PCBlerin kanserojenik sürece katkıda bulunabileceklerini öne sürmüştür. Kesin olmamakla birlikte, nispeten yüksek klor içeriğine sahip olan dioksin benzeri planar PCBlerin daha kanserojenik olduğu bildirilmektedir 3.
PCBlerin Sinir Sistemi ve Kognitif Fonksiyonlar Üzerine Etkileri
İnsanlarda epidemiyolojik olarak, hayvanlarda da laboratuar ortamında yapılan araştırmalar, PCBler ile kognitif fonksiyonların gelişimi arasında bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur 43. Japonya ve Tayvan'da meydana gelen iki kitlesel zehirlenme kazasında 44,45 ve Michigan'da annelerin PCBlerle kontamine olmuş balık yemesiyle 46-48 prenatal olarak PCBlere maruz kalan çocuklarda, görsel hafızada eksiklik, daha zayıf kısa süreli hafıza, davranış anomalileri ve kognitif fonksiyonlarda kayıp gibi sinir sistemiyle ilgili fonksiyonlarda defektler olduğu saptanmıştır. Bu çocuklar 11 yaşına geldiklerinde uygulanan zeka testlerinde, PCBlere en çok maruz kalanlarda 6.2 puanlık bir kayıp olduğu tespit edilmiştir 3. Doğumdan sonra anne sütüyle beslenen çocuklarda da PCBlere maruz kalınması sonucu sinir sistemi ve davranış üzerine benzer olumsuz etkiler gözlenmiştir 3. İnsanlarda görülen bu kognitif defektlerin bir kısmı maymunlarda 49 ve diğer hayvan türlerinde de 50,51 belirlenmiştir. Bu nörotoksik etkilerin beyinde dopamin 52 ve glutamat 53 serbestlemesinde, sinaptik plastisitede 54 ve kalsiyum homeostazisinde 2 meydana gelen değişiklikler ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.
PCBlerin sinir sistemi ve davranış üzerine olan etkilerinin çoğu non-planar bileşenler tarafından meydana getirilir 55. Ancak planar PCBlerin toksik etkilerine işaret eden çalışmalar da mevcuttur 56-58. Bu sonuçların çoğu in vivo çalışmalardan elde edildiği için sinir sistemi üzerine olan etkilerin bazıları endokrin sistemin bozulmasının (tiroit ve cinsiyet hormonları) bir sonucu olarak ortaya çıkmış olabilir 59,60.
PCBlerin İmmün Sistem Üzerine Etkileri
Bu çevresel kirleticilerin immün sistemi nasıl etkiledikleri sorusu birçok araştırmaya konu olmuştur. PCBlerin genel olarak immün sistemi baskıladığı, bunun yanı sıra hem insanlarda hem de çeşitli hayvan türlerinde (sıçan, fare ve maymun) humoral ve hücresel immünite üzerine etkilerinin olduğu gösterilmiştir 3,61-64. Planar PCBlere maruz kalınmasının, in vivo T lenfosit aktivitesi ve antikor üretimini azaltarak immün fonksiyonları zayıflattığı öne sürülmüştür 65,66. Yine insanlarda ve hayvanlarda, hem PCBlerin hem de dioksinin immün sistemde baskılanma ve timik atrofiye sebep olduğu gösterilmiştir 63,67-70. Yoo ve ark. 71, PCBlerin dalakta doz ve zaman bağımlı olarak apoptozisi hızlandırdığı ve hücre canlılığında kayba sebep olduğunu bildirmişlerdir. Planar PCBlerin immün baskılayıcı etkilerini, timus hücrelerini apoptozis yoluyla öldürmek suretiyle sergiledikleri sanılmaktadır 72. Aynı zamanda başka bir çalışmada da, iki farklı PCB bileşiğinin (PCB 52 ve 77) fare timus kültürlerinde sitokin salınım profilini Th1 yönünde değiştirdikleri, ancak bu etkinin test edilen PCBlerin planar veya non-planar konfigürasyonu ile ilişkili olmadığı belirlenmiştir 73.
Chang ve ark. 63, PCBlerin insanlarda immuno globulin A (IgA) ve IgM'nin konsantrasyonunu azalttığını, T hücrelerine etki ettiğini fakat IgG'ye etki etmediğini belirtmişlerdir. Benzer değişiklikler A1254'e maruz bırakılan maymunlarda da gözlemlenmiştir 10. PCBlerin immünotoksik etkilerinin AH reseptörleri yolu üzerinden meydana geldiği bildirilmesine rağmen 74 az da olsa bazı immünotoksik bileşikler etkilerini AH reseptör aktivasyonundan bağımsız olarak gösterebilirler 75.
PCBlerin Endokrin Bozucu Etkileri
Ksenohormonlar, vücudun doğal hormonlarının etkilerini taklit ederek veya antagonize ederek endokrin sistem homeostazını bozan maddelerdir 76. Bu etkilerini östrojen ve androjen reseptörlerini uyararak veya bloke ederek gösterdiklerine inanılmaktadır 77. Bazı PCB bileşiklerinin de ksenohormon özelliği taşıdığı gösterilmiştir 78,79. PCBlerin endokrin bozucu etkileri esas olarak östrojenik, anti-östrojenik ve anti-androjenik özelliklerinden kaynaklanmaktadır 77,80. Ayrıca PCBler, insülin 81 ve tiroid hormonlarının 79 salınımını değiştirmek suretiyle de endokrin bozucu etkiler gösterirler.
İnsülin Hormonu Üzerine Etkileri
PCBlerin in vivo olarak pankreasın beta hücrelerinde morfolojik değişikliklere sebep olduğu, in vitro olarak ise beta hücrelerinden insülin salınımını arttırdığı bildirilmiştir 81,82.
Tiroit Hormonları Üzerine Etkileri
PCBlerin tiroit bezinin yapısında ve serum tiroit hormonu seviyelerinde bir azalmaya sebep olduğu Collins ve Capen tarafından bildirilmiş 83 ve bu sonuçlar başka araştırmacılar tarafından da desteklenmiştir 84,85. Bazı araştırıcılar ise, PCBlere ani bir cevap olarak tiroid hormonlarının yükseldiğini ve daha sonra da bunu bir düşüşün izlediğini bildirmişlerdir 86. PCB bileşenlerinin tamamı tiroit fonksiyonları üzerine etkili değildir. Bu PCB bileşenlerinin yapısal özellikleri (planar, non-planar) ile etki mekanizmaları arasındaki ilişki henüz tam olarak aydınlatılamamıştır 3. PCBlerin tiroit fonksiyonları üzerine olan etkilerinin, tiroit hormonlarına yapısal olarak benzer olmalarından kaynaklanabileceği öne sürülmüştür 87. PCBlerin yapısında klor, tiroksinin yapısında da iyot bulunmasına rağmen birçok özellikleri benzerdir 3. PCBlerin etki mekanizmaları için ileri sürülen bir diğer önemli hipotez de, tiroit hormonlarıyla aynı taşıyıcı globulinlere bağlanmak için yarıştıkları ve proteine bağlanamayan tiroit hormonlarının yıkıma uğradığıdır 88. Ayrıca bazı PCBler mikrozomal üridindifosfat glukuronozil transferaz (UDP-GT) enzimini indüklemekte ve bu enzimde T4'ün glukuronik asitle reaksiyona girmesini katalizlemektedir 89. Buna ek olarak, dioksin benzeri PCBler AH reseptörüne bağlanarak hem sitokrom P450 (CYP1A1)'i hem de UDP-GT'ın izoenzimi olan ve ratlarda T4'ün glukuronik asitle reaksiyona girmesinden sorumlu UGT1A6'ı indüklemektedirler 90.
Östrojenik Etkileri
Östrojen reseptörü (ER) nükleer reseptör süperfamilyasına aittir. Doğal ligandı olan 17-β-östradiol reseptöre bağlanınca, ER'nün Hsp 70, p 60 gibi proteinlerden ayrılması ile sonuçlanan bir seri konformasyonel değişiklikler başlar. DNA'daki spesifik ilerleticiye (estrogen responsive element) bağlanan hormon+reseptör kompleksi, transkripsiyonel aktivasyonu başlatır 77. Bazı PCBler ER ile direkt olarak etkileşime girip endojen ligandı (17-β-östradiol) uzaklaştırma ve sonunda illegal olarak uyarma potansiyeline sahiptirler 3. Ayrıca, son zamanlarda DNA üzerinde bulunan ve ksenoestrojenlerin etkilediği bir “xenobiotic response elementin” (XRE) varlığı rapor edilmiştir 91.
PCBlerden kimyasal yapı bakımından östradiol-17-β'ya benzeyen bileşiklerin ER'ne bağlanma potansiyeline sahip oldukları bildirilmiştir 3. PCBlerde bifenil halkasının 2. ve 6. pozisyonlarına klor atomlarının bağlanmasıyla uzaysal konfigürasyon değişmekte ve bileşiğin aldığı şekil “non-planar” olarak adlandırılmaktadır 3. Bu non-planar yapıdaki bileşenlerin östradiol-17-β'ya benzediği ve bu nedenle östrojenik aktivite gösterdikleri ileri sürülmüştür 92. Ayrıca, klor atomu sayısının da molekülün özelliğini etkileyebileceği ve düşük klora sahip PCBlerin östrojenik aktivite göstermeye meyilli oldukları bildirilmiştir 93. Kadınlarda çeşitli fertilite problemlerinin yanı sıra özellikle meme ve endometriyum kanserleri için önemli çevresel faktörlerden birisi de bu östrojenik kirleticilere maruz kalınmasıdır 94,95.
Anti-Östrojenik Etkileri
Dioksin (TCDD) ve yapısal olarak buna benzeyen PCBler düzeysel (planar) bir yapıya sahiptirler ve etkilerini sitoplazmik AH reseptör (AHR)'üne bağlanarak gösterirler 96,97. AHR'ünün dioksin ve benzeri ajanlar tarafından aktivasyonu ile “AHR nuclear translocator protein” şekillenir ve bu kompleks de DNA'da spesifik XRE'ye bağlanarak transkripsiyon prosesini başlatır 98. AHR agonisti bileşiklerin meme kanseri hücrelerinde sitokrom P450 1A1 (CYP1A1) ve 1B1 (CYP1B1)'i indükledikleri ve bu yolla östrojen metabolizmasını (yıkımını) artırarak hücre içi hormon seviyesini azalttıkları gösterilmiştir 99. Dioksin ve benzeri PCB bileşiklerinin anti-östrojenik etki mekanizmasının bu şekilde oluştuğuna inanılmaktadır. Yüksek sayıda klor atomuna sahip PCBlerin de anti-östrojenik etki göstermeye eğilimli oldukları bildirilmiştir 94. AHR antagonistleri ile yapılan in vitro deneyler 100 ve AHR knock-out (engellenmiş) farelerde yapılan testlerde de benzer bulgular gözlenmiştir 101.
Androjenik ve Anti-Androjenik Etkileri
Gelişme dönemindeki erkeklerde PCBlere maruz kalınması kriptorsizm, testis kanseri, prostat yangısı ve kısırlık gibi patolojik durumlara neden olmaktadır 102.
Sonuç olarak, PCBye maruz kalınması vücutta çeşitli bozukluklara sebep olmaktadır. Japonya'da 30 yıl kadar önce PCBye kazaran maruz kalan insanların serumlarında PCBnin halen yüksek konsantrasyonda olduğu tespit edilmiştir 103. Bu da PCBye maruz kalanların sağlıklarının uzun süre risk altında olduğunun açık bir göstergesidir.
)
)
