Obezite: Tanımı ve Önemi
Obezite kelime manası olarak latince "yemekten dolayı" anlamına gelen "şişmanlık"
terimini tanımlamaktadır. Bilimsel olarak obezite vücut yağ dokusunun sağlığı bozacak
şekilde aşırı düzeyde artmasını tanımlamak için kullanılmaktadır. Artan vücut ağırlığı
beraberinde diyabet, kalp hastalığı, felç, eklem şikayetleri, uyku bozukluğu, kanser,
hipertansiyon gibi birçok hastalığa neden olmakla birlikte ölüm riskini de artıran; mutlak
tedavi edilmesi gereken tehlikeli bir hastalıktır
1,2.
Dünya Sağlık Örgütü, boy uzunluğunun metre kare değerinin vücut ağırlığına oranını
tanımlayan vücut kitle indeks (VKİ, kg/m2) değerini <18.5 kg/m2 altında olanları zayıf,
18.5-25 kg/m2 arasında olanları ideal, 25-30 kg/m2 arasını aşırı kilolu, 30-35 kg/m2
arasını ise obez olarak tanımlamıştır3. Normal erkek bireylerde, toplam vücut
ağırlığının yaklaşık olarak %15-18'i, bayanlarda ise %20-25'i yağ dokusu tarafından
oluşturulmaktadır. Bu oran erkeklerde %25'in, bayanlarda ise %30'un üzerine çıktığı
zaman kişilerde obezite başlamış demektir. Bir diğer önemli obezite nedenli metabolik
komplikasyon riskinin teşhis yöntemi ise; bel çevresinin erkeklerde 102 cm, bayanlarda
88 cm'in üzerine çıkmasıdır4,5. Buna ilave olarak, bel-kalça oranının abdominal
obezitenin belirlenmesinde sadece bel çevresi ölçümüne göre daha güvenilir sonuç
verdiği bildirilmiştir6-8.
Obezite; bireysel bir hastalık olmayıp tüm toplum
sağlığını etkileyebilen, tedavi edilmesi zorunlu bir
endokrin-metabolizma bozukluğudur9,10. Hastalığın
etiyolojisinde; genetik, endokrin, psikolojik, kültürel ve
alışkanlıklarla ilgili faktörler olmak üzere pek çok etken;
ayrı ayrı veya birlikte rol oynayabilirler11-13. Obezite
gelişiminde rolü olan tüm faktörler temel olarak enerji
alım ve tüketimi arasındaki kontrol mekanizmalarını
etkileyerek; enerji dengesinin alım yönüne kaymasına
neden olmaktadır. Enerji dengesinin bozulması
sonucunda ortaya çıkan pozitif enerji miktarı yağ
dokusunun büyümesine neden olmaktadır. Bunun doğal
sonucunda ise vücut kilosunda anormal bir artış
meydana gelmektedir14. Günümüzde gelişen
teknolojik imkânlara, yeni bulunan değişik farmakolojik
ajanlara, farklı cerrahi tedavi yöntemlerine ve çok çeşitli
egzersiz uygulamalarına rağmen obezite tedavisinde
başarı çok az veya sadece kısa süreli olmaktadır.
Obezite hastalığı ile mücadelede kısa dönemde geçici
başarılar elde edilse bile orta ve uzun vadede verilen
kiloların tekrar geri alınması nedeniyle obezitenin
ilerlemesi kaçınılmaz olmaktadır15,16. Aşırı kilo
alınımının kaçınılmaz olduğu teknoloji çağında; enerji
alım-tüketim ile ilgili biyolojik ve moleküler
mekanizmaların açığa çıkarılması obezite hastalığının
tedavisi ve önlenmesinde hayati öneme sahiptir.
Obezite Hastalığı ile Mücadelede Temel Nokta:
Enerji Dengesinin Kontrolü
Hipotalamus, vücut kilo-enerji dengesi kontrolünün
düzenlendiği ana merkezdir17-19. Lateral hipotalamus
beslenmeyi kontrol ederken, ventro mediyal hipotalamus
ise doymayı kontrol eden bölümdür. Bu iki alan hem
birbirleriyle hem de beynin diğer bölgeleriyle enerji
dengesinin korunması için işbirliğiyle çalışmaktadır20.
Hipotalamus enerji dengesinin kontrolünü vücut
sistemlerinden kendisine gelen uyarıcı veya baskılayıcı
sinyalleri değerlendirerek gerçekleştirmektedir21,22.
Lateral hipotalamus ve ventro mediyal hipotalamus
opioitlerin, katekolaminlerin, peptidlerin ve hormonların
kontrolü altında çalışmaktadır19. Beta endorfin,
galanin ve dinorfin ventromediyal hipotalamus üzerinden
ve paraventriküler nükleusu da etkileyerek bireylerin
özellikle yağlı gıdalara yönelmesini uyarmaktadırlar23,24. Opioit antagonistleri beslenmeyi baskılayıcı etki
gösterirler. Nöropeptid Y ise lateral hipotalamus,
ventromediyal hipotalamus ve paraventriküler çekirdekler
üzerinden karbohidrat ağırlıklı beslenmeyi uyarırlar.
Kortikosteron ve aldosteron da başlıca karbohidrat
alınımını artırıcı etki gösterirler25. Kolesistokinin,
anoreksin, bombesin, kalsitonin-gen-benzeri pepid,
kortikotropin-serbestleştirici hormon, enterostatin,
glukagon, insülin, nörotensin, oksitosin, somatostatin,
tirotropin-serbestleştirici hormon, vazopressin gibi
hormonlar hipotalamus üzerinden veya periferik
etkileriyle doymayı uyarıcı etki gösterirler22,26-28.
Yağ dokusu, canlı organizmaların temel enerji
deposu olarak bilinmektedir. Bununla birlikte, enerji
metabolizmasının kontrolünde aktif olan ve özellikle de
hipotalamusu etkileyerek enerji dengesinde rol oynayan, önemli hormon salgılayan bir endokrin bez gibi
çalışmaktadır21,29,30. Yağ dokusundan salgılanan
önemli bir sitokin olan TNF alfanın özellikle obez veya
diyabetik hastalarda aşırı miktarda bulunduğu
gösterilmiştir31. Bu doku ayrıca anjiotensinojen
sentezleyip salgıladığı ve sonucunda obez hipertansiyon
nedenlerinden biri olduğu yapılan çalışmalarda ortaya
konmuştur26,32,33.
Yağ dokusundan salgılanan diğer önemli bir hormon
olan leptin, hipotalamusta bulunan kendi reseptörüne
bağlanarak nöropeptid Y salgılanmasını baskılar ve
tokluk hissinin devam etmesini sağlar34,35. Leptin
ayrıca hipotalamik melanin konsantre edici hormon
salgısını da azaltarak bu hormonun etkisi ile indüklenen
besin alımındaki artışı azaltmaktadır36,37.
Enerji Dengesinin Korunmasında Kayıp Nokta:
Nesfatin-1
Canlı organizmalar hayatta kalabilemek ve
yaşayabilmek için mutlaka yeterli enerji kaynağını düzenli
olarak sağlamak zorundadırlar. Besin ve enerji sağlama
durumundaki baskılanma olayları canlıların üreme,
büyüme ve diğer metabolik fonksiyonlarını olumsuz
yönde etkileyebilen önemli bir faktördür38,39. Enerji
dengesi sinyallerinin genelde açlıktan çok iştah üzerine
etkili olduğu ileri sürülmüştür40.
Obezite hastalığında; enerji alım ve tüketimi
arasındaki denge ile ilgili bütün bu çalışmalardan elde
edilen sonuçlara rağmen besin-enerji dengesi hala tam
olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. Varlığı yeni ortaya
konulmuş olan, enerji metabolizması ile yakından ilişkili
olduğu gösterilen, hipotalamustaki nöronlarda iştah
sinyali ile ilgili olduğu tanımlanmış olan nesfatin-1
hormonunun enerji dengesi konusunda kaybolmuş veya
henüz aydınlatılmamış olan bağlantı noktasının olması
ihtimaller dahilindedir41.
Nesfatin-1, ilk defa Oh ve arkadaşları tarafından 2006
yılında tanımlanan, 82 aminoasitten oluşan, 9.7 kDa
moleküler ağırlığına sahip, hipotalamusta bulunan bir
tokluk molekülüdür42. Nesfatin-1'in yiyecek alınımını
baskılaması leptinden bağımsız ancak melanokortin ¾
reseptörine bağımlı bir mekanizma yardımıyla olduğu
yapılan çalışmalarda ortaya konmuştur36,41-44.
Literatürde nesfatin-1'in, NEFA/nükleobindin2 (NUKB2)
den türeyen bir amino terminal fragmeti olduğu
gösterilmiştir42. NUKB2, toplam 396 aminoasitten
oluşan bir protein olup 24 aminoasitlik bir sinyal peptidini
oluşturur ve iştahın kontrolünde görev alır42,44 Sıçan
beyin-omurlik sıvısı NUKB2'den türeyen bir amino
terminal fragmenti olan nesfatin-1'i içermekte ve bunun
miktarı açlık koşulları altında hipotalamik çekirdekte
azalmaktadır. NUKB2'nin nesfatin-1'e dönüşümü yiyecek
alınımının baskılanmasında gereklidir42. Bu molekülün
C terminal fragmenti besin düzenlenmesinde rol
oynamamaktadır. Buna karşılık N terminali ise besin
alınımında önemli rol oynamaktadır ve nesfatin-1'de
NUKB2'nin N terminal bölgesinden kaynaklanan bir
fragmenttir42,45. NUKB2'nin 396 aminoasidinden ilk
1– 82 aminoasit arası nesfatin-1'i, 85–163 aminoasit arası nesfatin-2'yi, 166–396 aminoasit arası ise nesfatin-
3'ü oluşturmaktadır42. Nesfatin-1; N23 (1-23), M30
(24-53), C29 (54-82) olmak üzere 3 alt segment
içermektedir. Bu 3 alt segmentten M30; nesfatin-1'in
besin alınımı üzerinde etkili olan kısmıdır44-46.
İmmünoboyama çalışmalarında; sıçanların
NUKB2/nesfatin-1 içeren proteinleri iştah ve
metabolizmanın düzenlenmesinde önemli rol oynayan
hipotalamusun paraventriküler (PVN), arkuat (ARC),
supraoptik ve trakt solitaryus çekirdeklerinde, lateral
hipotalamik alan, dorsomediyal hipotalamik çekirdek,
zona inserta, spinal kordun hücre gövdeleri (akson
terminalinde bulunmamaktadır), vagusun dorsal
çekirdeği ve hipofiz bezinde bulunduğu gösterilmiştir42,47-53. Nesfatin-1 sadece beyin dokularında değil aynı
zamanda adipoz doku, mide, pankreas adacıkları,
karaciğer, testis gibi periferal dokularda da
bulunmaktadır50,51.
Nesfatin-1'in obezite ile ilgili mekanizması tam olarak
açıklığa kavuştulmamış olmasına rağmen; diğer
anoreksijenik moleküllerle; özellikle de leptin veya
melanokortinle etkileşimli olduğu düşünülmektedir42,54. Literatürde nesfatin-1'in beyinde enerji dengesinin
düzenlenmesi ile ilgili alanlardaki nöronlardan
salgılandığı gösterilmiştir42,55,56. İştahı düzenleyici
bu etkinin birçok transmitter sisteminden bağımsız
olduğu ancak melanokortin sistemi ile ilgili olduğu ortaya
konmuştur.42,54,57.
Vücut Kilosunun Korunması ve Kontrolünün
Düzenlemesi Mekanizmasında Nesfatin-1
Uygulamaları:
Günümüz obezite tedavisinde gelinen nokta
nörobiyolojik substratların (nesfatin-1, adiponektin, leptin,
ghrelin, dopamin, serotonin, norepinefrin, oreksin,
melanosit-konsantre edici hormon (MKH) ve stres
hormonları) rollerinin moleküler seviyede incelenmesine
dayanmaya başlamıştır58.
Leptin gen defekti bulunan Zucker sıçanlarına
intraserebroventriküler (ISV) yoldan nesfatin-1
uygulanması besin alınımında anlamlı oranda azalmaya
neden olurken bu hayvanlara nesfatin-1 antikorlarının
verilmesi ise leptin enjeksiyonu ile birlikte azalması
beklenen besin alımında herhangi bir değişikliğe neden
olmamıştır42,44. Buna karşılık anoreksijenik bir
hormon olan melanokortin peptidinin enjeksiyonu ise
PVN nöronlarındaki NUKB2'yi kodlayan genin miktarını
anlamlı olarak artırmıştır. PVN ve ARC nöronlarındaki
melanokortin peptidi prekürsörleri olan
propiomelanokortin, agouti related peptid, nöropeptid Y
ve kortikotropin serbestleştirici hormon gibi moleküllerin
gen ekspresyonlarını değiştirmemiştir. Bütün bu sonuçlar
nesfatin-1'in anoreksijenik sinyal veren bir ajan olduğunu
göstermektedir59,60.
Sıçanlara ISV yoldan nesfatin-1 enjeksiyonu iştahı
önemli oranda baskılarken, nesfatin-2'nin yerini tutan
sentetik bir peptid, nesfatin-3 ile nesfatin-2/3'ün yerini
tutan bir fragmentin ise iştahı etkilemediği gösterilmiştir42,44. IgG'den türeyen-nesfatin Ab24'ün enjeksiyonu sonrasında iştahın önemli derecede arttığı fakat yine
IgG'den türeyen nesfatin Ab301'in enjeksiyonu
sonrasında ise iştahın artmadığı rapor edilmiştir42.
Yapılan çalışmalarda nesfatin-1'in osmotik pompa ile
serebral ventriküllere düzenli olarak sürekli infüzyonu
besin alınımında, vücut ağırlığında, mesenterik, subkutan
ve epididimal yağ kitlesinde önemli oranlarda azalmaya
neden olurken iskelet kaslarında herhangi bir değişikliğe
neden olmadığı gösterilmiştir42,59. Bu sonucun ileri
çalışmalarla desteklenmesi obezlerde kilo kaybı
sırasında görülen ve istenilmeyen bir durum olan yağ
dokusu ve iskelet kası kaybının sadece yağ dokusu
kaybına dönmesini sağlayacaktır. Böylece tedavinin
etkinliği arttırılmış olacaktır ve kilo geri alımına neden
olan kas kaybının da önüne geçilmiş olacaktır. Nesfatin-
1'in ISV enjeksiyonundan sonra besin alınımını azaltıcı
etkisinin 6 saat boyunca devam ettiği gösterilmiştir42,44. Aç olmayan ICR farelerine intraperitonel nesfatin-1
enjeksiyonu doza bağımlı olarak karanlık dönemde 3
saat boyunca yemek alınımını baskılamıştır. Nesfatin-1'in
subkutan verilmesi ise besin alınımını 14 saat boyunca
durdurmuştur. Bu çalışmalar subkutan enjeksiyon
yönteminin; intraperitonel ve ISV'ye göre daha uzun süre
etki ettiğini göstermiştir. Nesfatin-1'in düzenli aralıklarla
intraperitonel enjeksiyonu 6 gün boyunca kilo alınımını
engellemiştir. Diğer bir çalışma da ise; wistar sıçanlarına
nesfatin-1'in nasal uygulanmasının 6 saat boyunca besin
alınımında azalmaya neden olduğu gösterilmiştir.
Yapılan bu çalışmalardan elde edilen bilgilerin ışığında
subkutan nesfatin-1 uygulanmasının besin alınımını
azaltması ve uzun süre etkili olması nedeni ile
antiobezite ilacı geliştirilmesinde en etkili uygulama
yerinin olabileceğini düşündürmektedir42,44. Fakat
nasal boşluğa nesfatin-1'in sprey olarak uygulanması ise
insan obezite tedavisinde uygulamanın kolaylığı
nedeniyle daha çok tercih edilebilecek diğer bir yöntem
olarak kullanılabilir42,44. Nesfatin-1'in merkezi ve
periferal uygulanımı yiyecek alımının azalmasıyla
sonuçlanmaktadır. Beynin diğer dokularına göre
hipotalamusun nesfatin-1'i bağlama kapasitesi daha fazla
olmaktadır ve bu da hipotalamusta nesfatin-1 bağlanma
bölgelerinin var olduğunu ortaya koymaktadır42,44.
Burada önemli olan nokta nesfatin-1'in kan beyin
bariyerinden geçişinde basit difüzyonun yeterli olması
nedeniyle taşıyıcı sistemlerin doygunluğuna ihtiyaç
duyulmamakta ve ileride geliştirilcek olan farmakolojik
tedavilerde sistemik toksiteye neden olacak dozajlara
çıkılmasına gerek olmayacaktır. Tüm bu laboratuar
sonuçları çok yakın gelecekte nesfatin-1'in obezite
tedavisinde etkili bir ajan olarak kullanılabileceğini
göstermektedir.
Nesfatin-1'in periferal uygulanımı (leptinden bağımsız
bir mekanizma yoluyla) trakt solitarius çekirdekteki
proopiomelanokortin ve kokain-amfetamin düzenleyici
peptid (KART) nöronlarının aktifliği yüzünden farelerde
anoreksiyaya neden olur61,62. Ek olarak, obez
olmayan insanlarda nesfatin-1 ile VKİ'nin negatif korele
olduğu ve konsantrasyonunun yüksek VKİ'li gruplarda
önemli derecede daha düşük olduğu rapor edilmiştir63.
Kronik besin alımı kısıtlaması ile karakterize olan anoreksiya nervoza hastalarında plazma nesfatin-1
seviyelerinin çok düşük olduğu gösterilmiştir61.
Nesfatin-1'in bu anoreksijenik etkisine ilave olarak
metabolik kontrolde önemli rol oynayan salgı
proteinlerinin gösterdiği üzere nesfatin-1'in
antihiperglisemik etkisi de rapor edilmiştir64. Nesfatin-
1'in kardiyak fonksiyonları düzenlediği, kan glukoz
düzeyini düşürdüğü, korku ve anksiyete benzeri
davranışları indüklediği de ayrıca gösterilmiştir65-67.
Bu yüzden nesfatin-1 anorektik etkili multifonksiyonel bir
peptid olarak bilinmektedir. Bu sonuçlarla nesfatin- 1'in
obezite etiyolojisinde önemli bir anoreksijenik sinyal
olduğu düşüncesi artarak desteklenmektedir.
Önemli bir halk sağlığı problemi olan ve dünyada
görülme sıklığı gittikçe artan obezite ile mücadelede
kullanılan mevcut tedavi yöntemlerinin etkinliğinin
tartışılması nedeniyle yeni, etkin ve güvenli bir yönteme
ihtiyaç duyulmaktadır. Artan obezite görülme sıklığı
nedeni ile bu hastalık ve onun yol açtığı bozukluklar ile
mücadelede en önemli faktör obezitenin nedenlerini
anlamak ve buna yönelik mücadele yöntemlerini
geliştirmektir. Kan beyin bariyerini kolaylıkla ve doymaksızın geçtiği gösterilen nesfatin-1 ile ilgili yapılan
sınırlı sayıdaki hayvan deneyleri, sistemik veya lokal
nesfatin-1'in ilaç olarak uygulanmasının kilo kaybına
neden olabileceği görüşünü doğrulamaktadır68. Bu
kapsamda düşünüldüğünde; NUKB2 gen bölgesinde
obezite için genetik risk faktörü taşıyan kişilerde
hastalığın gelişiminde nesfatin-1'in antiobezite ilacı
olarak kullanılabileceği fikri güçlenmektedir.
Sonuç olarak; bu derlemenin yazılmasındaki amaç;
yeni keşfedilmiş ve etkileri henüz araştırma aşamasında
olan nesfatin-1 hormonunun metabolizma üzerindeki
fonksiyonlarına dikkatlerin çekilmesini sağlamaktır.
Bunun sonucunda da enerji dengesi-metabolizmanesfatin-
1 üçlüsü arasındaki ilişkinin ayrıntılı incelenerek
değerlendirilmesi ile ilgili olarak yapılacak tüm çalışmalar;
obezite mücadelesine tedavi yönünden pozitif katkılar
yapacaktır. Gelecekte nesfatin-1 obez insanların
tedavisinde ihtiyaç duyulan, toksik etkisi olmayan bir ilaç
terapisinin gelişmesi için yararlı bir hedef olabilecek gibi
görünmektedir. Bu doğrultuda, daha kapsamlı çalışmalar
yapılarak “insan obezite tedavisinde nesfatin-1
uygulanmasının gerekliliği” ortaya çıkarılmış olacaktır.