Kolesterol, diyabet, yüksek kan basıncı, alkol ve
sigara kullanımı gibi kardiyolojik risk faktörleri
bulunmadığı halde kalp damar rahatsızlığı oluşan
kişilerde değişik nedenler üzerine yoğunlaşılmış ve
günümüzde özellikle homosistein düzeyleri damar
tıkanıklığının oluşumu yönünden önem kazanmıştır
19-21. Homosistein, özellikle diyette fazla et tüketimi ile
birlikte kandaki seviyesi artan bir aminoasittir. Koroner
arter ve periferal damarların iç yüzeyini döşeyen
hücrelere zarar verir ve kanın pıhtılaşma mekanizmasını
etkileyerek kalp krizi ve üreme riskini arttırır. Kandaki
homosistein artışının, erken yaşta başlayan ve
tekrarlayıcı nitelikte olan tromboembolik damar
hastalıklarının zeminini “tek başına” oluşturduğunu
göstermiştir. Homosistein seviyesinin hafif düzeyde bile
artması bu tıkayıcı mekanizmaları uyarabilmektedir.
Homosistein normal plazma düzeyi 5-15 μmol/L olarak
kabul edilmektedir. Bu düzey; gerek metabolizmadaki
genetik bozukluklara (enzim defektleri gibi), kronik
hastalıklar; yaş cinsiyet gibi kişisel özellikler, gerekse
vitamin ve beslenme eksiklikleri ve bazı ilaçların
alımından etkilenmektedir. Tıp dünyasında kolesterol
kadar, hatta ondan daha tehlikeli görülen homosistein,
vasküler hastalıkların oluşumunda gittikçe önem
kazanmaktadır. Vasküler rahatsızlıkların da ölüm ve
diğer hastalıkların oluşumunda en önemli risk faktörleri
olduğu bilinmektedir
22,23.
Metiyonin metabolizmasının esansiyel ara metaboliti
olan homosisteinin sentezinde ve metabolizmasında
karaciğer önemli bir rol oynamaktadır. Metiyoninin büyük
kısmı bu organda metabolize edilir. Karaciğer, metiyonin
ve homosistein metabolizmasında etkili genlere sahiptir.
Özellikle homosisteinin metabolizmasında rol oynayan
MAT sadece karaciğerde bulunurken, BHMT ve CBS'nin
büyük kısmı karaciğerde sentezlenmektedir. Bunlardan
dolayı karaciğer rahatsızlıkları homosistein
metabolizmasını önemli derecede bozmaktadır24,25.
Bu bilgiler ışığında, CCl4 kullanılarak ratlarda
karaciğer fibrozisi oluşturulmuştur. Karaciğer hasarına
bağlı olarak homosistein düzeylerindeki ve kalp
damarlarının morfolojik yapılarındaki değişimler
incelenmiş ve antioksidan özelliği bilinen kuersetinin bu
değişimler üzerindeki etkileri araştırılmıştır.
CCl4'ün vücutta değişime uğradığı ve işlendiği en
önemli organın karaciğer olduğu ve bu yüzden CCl4'den
en fazla karaciğerin etkilendiği birçok literatür bilgiyle
desteklenmektedir26-30. Karaciğerde CCl4 ile aktif
hale gelen sitokrom P450 enziminin etkisiyle triklormetil
radikalinin oluştuğu ve oluşan triklormetil radikalininde
oksijen ile reaksiyona girerek yüksek toksisiteye sahip ve
karaciğer dokusuna zarar veren bir madde olan reaktif
triklormetil peroksil radikaline dönüşerek etkiler
oluşturduğu belirtilmiştir31. Karaciğer
dejenerasyonunun değişik şekilleri, oksidatif stres ve
buna bağlı oluşan serbest radikallerle oluşmaktadır32,33. Oluşan bu zararlı maddelerin lipit peroksidasyonu
artırdığı ve bu yolla hepatositlerin hücre membranlarının
yıkımlanmasına sebep oldukları bilinmektedir34.
Çalışmada karaciğerin histolojik kesitleri incelendiğinde
(Şekil 1), CCl4 ve CCl4 ile birlikte kuersetin uygulanan
gruplarda karaciğerde histopatolojik olarak bazı
değişimler belirlenmiştir. Tek başına CCl4 uygulanan
gruba ait karaciğerlerde periportal daha hafif şiddette ise
periasiner ve postnekrotik fibrozis, periportal bölgede
safra kanalı proliferasyonu ile birlikte oval hücre
proliferasyonları ve rejeneratif nodül formasyonları
baskın değişimler olarak belirlenmiştir (Şekil 1A).
Periportal alanlarda daha yoğun olmakla birlikte tüm
fibrotik alanlarda mononüklear hücre infiltrasyonunun
mevcut olduğu ve ek olarak periportal bölgede belirgin
Kupffer hücre aktivasyonları izlenmiştir. Hepatositlerde
tek hücre nekrozu, makroveziküler yağ dejenerasyonu,
karyomegali, intranükleer inklüzyon cisimciği, apoptozis,
asinüs formasyonları ile birlikte hidropik dejenerasyon
dikkati çekmiştir. Ayrıca periportal bölgedeki
hepatositlerin çift çekirdeğe sahip olduğu görülmüştür.
Periportal bölgede hepatosit sitoplazmalarında ve serbest halde sarı renkte safra pigment birikimleri
belirlenmiştir. Elde edilen bu bulgular CCl4 uygulaması
sonrası akut karaciğer toksisitesine ait literatür
bildirimleriyle paralellik göstermektedir35-37.
CCl4'ün karaciğerde işlenmesi sırasında oluşan
reaktif triklormetil peroksil radikali31, özellikle
doymamış yağ asitlerini içerenler başta olmak üzere
membran lipidlerini etkileyerek, enerji metabolizmalarının
ve protein sentezinin bozulmasına neden olarak
karaciğer hasarının ilerlemesine sebep olmaktadır18,38. Lipid peroksidasyon, serbest radikallerin oluşturmuş
olduğu en önemli etkidir39. Hem deneysel hem de
klinik çalışmalar lipid peroksidasyonun karaciğer fibrozis
gelişimi ile ilişkili olduğunu göstermiştir40. Çalışma
sonuçları incelendiğinde (Tablo 1), CCl4 uygulanan
gruplardaki MDA düzeylerinin, kontrol ve kuersetin
gruplarına kıyasla anlamlı bir şekilde yüksek olduğu
görülmektedir (P<0.05). Elde edilen bu bulgular CCl4'ün
lipid peroksidasyonu artırdığı yönündeki literatür bilgiler
ile uygunluk göstermektedir41-46.
Homosisteinin sentezinde ve metabolizmasında
karaciğerin önemli bir yeri vardır. Çünkü homosisteinin
metabolizmasında rol oynayan MAT sadece karaciğerde
bulunurken, BHMT ve CBS'nin büyük çoğunluğu
karaciğerde sentezlenmektedir. Bu nedenlerle karaciğer
hasarı oluştuğunda homosisteinin metabolizmasında
önemli değişiklikler meydana gelmektedir24,25.
Çalışma sonuçları incelendiğinde (Tablo 1), plazma
homosistein düzeyi, CCl4 uygulanan gruplarda, kontrol ve
kuersetin gruplarına kıyasla anlamlı şekilde (P<0.01)
yüksek bulunmuştur. Karaciğer hasarı bulunan canlılarda
homosistein düzeylerinin yüksek olduğunu belirten
literatür bildirimleriyle bulguların benzer olduğu
görülmektedir47-50.
Plazma homosistein düzeylerinin artışına bağlı olarak
kardiyovasküler sistemlerdeki değişimlerin incelendiği
bazı çalışmalarda; karotid arterlerde intimal hiperplaziye
ve hücre proliferasyonuna sebep olduğu51, plazma
total homosistein miktarları ile karotid arterlerin duvar
kalınlığı arasında pozitif bir ilişkinin var olduğu52,
atheroskleroz riskinin ve lipit peroksidasyonun artmış
olduğu53, kardiovasküler hastalıkların artışı, plazma
homosistein ve koagülasyon etmenleriyle birlikte
olduğunu54, homosisteinin endotelial hücrelerde
yaşlanmayı önemli oranda hızlandırdığı55 belirtilmiştir.
Çalışmadaki damarlarının patolojik bulguları
incelendiğinde (Tablo 2, Şekil 4 ve 5) en belirgin
bulguların sadece CCl4 verilen gruba ait hayvanlarda
kaydedildiği ve koroner damarların musküler katmanında
fibrinoid dejenerasyon ile birlikte kas hücrelerinde
vakuoler dejenerasyon tespit edildiği, ayrıca belirgin
perivasküler bağ doku artışının şekillendiği gözlenmiştir
(Şekil 4). Aynı koroner arterlerin intima tabakasındaki
endotel hücrelerinin bulanık şişme nedeniyle bazal
membranda ayrılmaların olduğu saptanmıştır. Elde
edilen bu bulgular, plazma homosistein düzeyinin
artışına bağlı olarak damar yapısında meydana gelen
patolojik değişimlerin incelendiği çalışmaların
sonuçlarıyla benzerlik göstermektedir51-55.
Kuersetinin antioksidan özelliğinden dolayı koroner
arter rahatsızlıkları, yüksek tansiyon, atheroskleroz ve
kalp krizleri gibi kardiovasküler sistem rahatsızlıkları
üzerine olumlu etkileri olduğu ayrıntılı bir şekilde olmasa
da birçok çalışmada belirtilmiştir56-61. Homosistein
MDA düzeyinin artması ve bunun sonucu oluşan
oksidatif stresin farklı organlarda endotel hasarına yol
açtığı belirtilmiştir56,57. Etkili bir antioksidan olan
kuersetin, oksijen radikalleri süpürücüsü, lipid
peroksidasyonu ve şelat metal iyonlarına karşı hücreleri
koruması gibi özellikleriyle oksidan hasar ve hücre
ölümlerini engellediği belirtilmiştir62-64 Çalışma
sonuçlar incelendiğinde (Tablo 1) CCl4 uygulanan
grupdaki ratların plazma MDA değerlerinin, kontrol ve
kuersetin gruplarına kıyasla artış gösterdiği, buna karşılık
kuersetin uygulanan gruplarda ise plazma MDA
değerlerinin anlamlı bir azalış gösterdiği tespit edilmiştir.
CCl4 ile birlikte kuersetin verilen ratların damar
patolojisine ait bulguların sadece CCl4 verilerek karaciğer
hasarı oluşturulan ratlar ile karşılaştırıldığında daha hafif
şiddette olduğu gözlemlenmiştir (Şekil 5).
Sonuç olarak; çeşitli sebeplerden dolayı lipit
peroksidasyon oluşumunun artması karaciğer hasarına
ve bu hasarında plazma homosistein düzeyinde artışa ve
koroner damarlarda patolojik lezyonlara sebep olduğu
tespit edilmiştir. Antioksidan özelliği bulunan kuersetin
maddesinin ise lipit peroksidasyon ürünleri üzerine
indirgeyici bir etki gösterdiği ve ayrıca kalp damarlarında
oluşabilecek dejeneratif değişiklikleri önleyebileceği
kanaatine varılmıştır.