Bir Köpekte Nonsteroid Anti-İnflamatuvar İlaç Kullanımına Bağlı Gelişen Gastrik Ülserasyon Olgusu

Bu olguda bir köpekte uygun olmayan doz ve sürede NSAİİ ve kortikosteroid kullanımını takiben şekillenen gastrik ülserasyon ile ilgili deneyimlerin ve risk faktörlerinin bildirilmesi amaçlandı. Çalışma materyalini Dicle Üniversitesi Veteriner Fakültesi Hayvan Hastanesi’ne şiddetli dispne, hematemezis ve konvülziyon şikâyeti ile getirilen 25 kg canlı ağırlıkta 2.5 yaşında Akita ırkı köpek oluşturdu. Hastanın klinik muayenesinde mukoza ve konjunktivaların anemik, nabız frekansının 180 vurum/dakika ve rektal ısının 39.2oC olduğu belirlendi. Tam kan sayımında total lökosit, granülosit sayısının ve ortalama eritrosit hacminin referans değerlere göre yüksek olduğu tespit edildi. Referans değerler ile karşılaştırıldığında serum albumin, glutamat oksaloasetat transaminaz, glikoz, kreatin kinaz ve total bilirubin düzeylerinin yüksek, potasyum düzeyinin ise düşük olduğu tespit edildi. Nekropside gastrik mukozada şiddetli, çeşitli çaplarda ve kenarları düzensiz multifokal ülserlere rastlandı. Steroid ve nonsteroid ilaçların birlikte kullanımının gastrointestinal kanalda meydana getirebileceği şiddetli lezyonlar ve kanamalar gibi potansiyel komplikasyonlarından dolayı risk faktörü olarak değerlendirilebileceği kanısına varıldı.

In this case, it was aimed to report the experiences and risk factors related to gastric ulceration following the use of NSAIDs and corticosteroids at an inappropriate dose and duration in a dog. The study material consisted of a 2.5-year-old Akita dog weighing 25 kg that was brought to Dicle University Veterinary Faculty Animal Hospital with complaints of severe dyspnea, hematemesis and convulsions. In the clinical examination of the patient, it was determined that the mucosa and conjunctiva were anemic, the pulse rate was 180 beats/minute, and the rectal temperature was 39.2oC. In the complete blood count, it was determined that the total leukocyte, granulocyte count and mean erythrocyte volume were higher than the reference values. When compared with reference values, it was determined that serum albumin, glutamate oxaloacetate transaminase, glucose, creatine kinase and total bilirubin levels were high and potassium levels were low. At necropsy, severe multifocal ulcers of various diameters and irregular margins were found in the gastric mucosa. It was concluded that the combined use of steroids and nonsteroidal drugs can be considered as a risk factor due to potential complications such as severe lesions and bleeding in the gastrointestinal tract.

Giriş

Şiddetli veya uzun süren gastrik inflamasyon ve iskeminin sekeli olan gastrik ülserasyon, gastrik mukozada şekillenen makroskobik bir defekt olarak tanımlanmaktadır[1]. Köpeklerde gastrik ülser oluşumunda birçok faktör etkili olmakla birlikte (Tablo 1) en yaygın sebebinin nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) olduğu bildirilmekte ve bu durum köpeklerde NSAİİ’lerin yarılanma ömrünün insanlara göre oldukça uzun olması ile açıklanmaktadır[2]. Etiyolojide rol alan faktörlerin gastrik mukozal bariyeri yıkımlaması ve açığa çıkan mediyatörlerin mukozal permeabilite ve kan akımını değiştirmesiyle gastrik ülserler şekillenmektedir [1]. Gastrik ülserasyonlu hayvanlar asemptomatik olabileceği gibi anoreksi, kusma, abdominal ağrı, melena, hematokezi, anemi ve anemiyle ilişkili semptomları da (solgun mukoz membranlar, ödem, dispne) gösterebilmektedir[2].

Asetaminofen (parasetamol), tek başına veya diğer ilaçlarla birlikte kullanılabilen nonopioid, antipiretik etkili bir analjeziktir. Asetaminofen glukuronidasyon, oksidasyon ve sülfonasyon yolları üzerinden karaciğerde metabolize edilmektedir. Detoksifikasyon sonucunda oluşan toksik olmayan metabolitleri, idrar ve/veya safra ile atılmaktadır. Fakat oksidasyon yoluyla gerçekleşen detoksifikasyon işlemi esnasında yüksek oranda n-asetil-p-benzokinon imin (NAPQI) açığa çıkabilmektedir. Normal şartlarda glutatyon, NAPQI’nın toksik etkilerini sınırlandırır ancak glutatyon rezervlerinin tükendiği durumlarda NAPQI, hepatik nekroza neden olan makromoleküllere ve proteinlere bağlanmaktadır[3].

Doku hasarının başlamasıyla birlikte prostanoidlerin kaynağı olan araşidonik asit oluşmakta ve araşidonik asit daha sonra siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) izoenzimleri aracılığı ile başta prostaglandin (PG) olmak üzere çeşitli biyoaktif ürünlere dönüşmektedir. COX-1 aracılığıyla oluşan ürünlerin dokularda farklı fizyolojik etkilerinin olduğu bilinmektedir[4,5]. NSAİİ’ler prostaglandin endoperoksit sentetaz ve lipooksijenaz enzimleri üzerinden etki göstermektedir[6]. Gastrik mukoza üzerindeki yan etkileri kimyasal yapılarına bağlı olarak gerçekleşmekle birlikte COX enzimi inhibisyonu ile ilişkisiz (lokal etki) ve COX inhibisyonu ile ilgili (sistemik etki) olarak şekillenebilmektedir. Lokal etkileri, gastrik asitte iyonize olmamaları nedeniyle yüzey epitellerine kolayca girerek mukozal hasar ile sonuçlanmakta iken, sistemik etkileri ise COX enzim inhibisyonuyla birlikte gastroduodenal hücrelerden PG salınımının azalmasına bağlı oluşmaktadır [7].

Bu olguda bir köpekte hatalı NSAİİ ve kortikosteroid kullanımını takiben şekillenen gastrik ülserasyon ile ilgili deneyimlerin ve risk faktörlerinin bildirilmesi amaçlandı.

Olgu Sunumu

Yirmibeş kg canlı ağırlıkta, 2.5 yaşında, Akita ırkı köpek şiddetli dispne, hematemezis ve konvülziyon şikayetleri ile Dicle Üniversitesi Veteriner Fakültesi Hayvan Hastanesi’ne getirildi. Anamnezde köpeğin anorektik olduğu ve hastaya 5 gün süreyle günde iki kez 25 mg deksketoprofen (Arveles®, Menarini, İtalya) ile 500 mg parasetamol (Parol®, Atabay, Türkiye)’un hasta sahibi tarafından oral yolla uygulandığı öğrenildi. Bu süreçte hastanın kusmaya başladığı, gastrik içeriğin koyu renkli-kahve telvesi görünümünde olduğu ve çeşitli sinirsel semptomlar gösterdiği öğrenildi. Daha sonra özel bir veteriner kliniğinde 3 gün süreyle günde bir kez enrofloksasin, mepiramin maleat ve dekzametazonun intramusküler enjeksiyonlarına ek olarak %5 dekstroz, %0.9 NaCl çözeltisi ile Duphalyte® (Zoetis, ABD)’ın damar içi yolla uygulandığı fakat herhangi bir klinik iyileşmenin olmadığı hasta sahibi tarafından belirtildi.

Fiziksel muayenede mukoza ve konjunktivaların anemik, dispne, pityalizm, taşikardi (180 vurum/dakika), çeşitli konvülziyonlar ve rektal ısının 39.2ºC olduğu belirlendi. Tam kan sayımı ve serum biyokimyasal analizleri için vena cephalica antebrachiden antikoagülanlı ve antikoagülansız tüplere kan örnekleri alındı. Antikoagülanlı tüplere alınan örneklerin bekletilmeden kan sayım cihazı (Mindray BC-2800Vet, Çin) ile analizleri yapıldı. Antikoagülansız tüplere alınan örnekler ise oda sıcaklığında pıhtılaşması beklendikten sonra 3000 devir/10 dakika santrifüj edildi ve aynı gün analizleri biyokimya cihazı (Fujifilm DRI-CHEM NX500, Japonya) ile yapıldı.

Tam kan sayımında total lökosit, granülosit sayısının ve ortalama eritrosit hacminin referans değerlere göre yüksek olduğu tespit edildi (Tablo 2). Serum biyokimyasal analiz sonuçları referans değerler ile karşılaştırıldığında serum albumin, glutamat oksaloasetat transaminaz, glikoz, kreatin kinaz ve total bilirubin düzeylerinin yüksek, potasyum düzeyinin ise düşük olduğu tespit edildi (Tablo 3).

Klinik muayene sırasında hasta öldü ve hasta sahibinden aydınlatılmış onam formu alınarak nekropsi yapıldı.

Nekropside subkutan dokularda ve vücut boşluklarında, orta şiddette ödem belirlendi. Gastrik lumenin siyahımsı-kırmızı renkte mukoid içerik ile dolu olduğu görüldü. Gastrik mukozada şiddetli, uzunluğu 1 mm ile 5 cm’ye kadar değişen, kenarları düzensiz multifokal ülserlere rastlandı (Şekil 1).

Kalbin sağ ventrikül ile sağ atriyumunda büyüme ve epikardiyumda bulanık beyaz renkte çizgilenmeler tespit edildi. Sağ ventrikül, sağ atriyum ve pulmoner arter lumeninde çok sayıda beyaz renkli, 10-12 cm uzunluğunda, ince yapılı Dirofilaria immitis (D. immitis)’e rastlandı. Akciğerlerin bilateral büyümüş ve ağırlaşmış olduğu ayrıca kesit yüzünde açık renkli ödem sıvısı ile birlikte trake, bronş ve bronşiollerin köpüklü sıvı ile dolu olduğu belirlendi. Akciğerin bazı bölgelerinin amfizemli olduğu, bazı alanlarında ise kanama odakları tespit edildi. Benzer şekilde akciğer parankimindeki damarlarda da ince yapılı parazitlere rastlandı ve bu alanlarda peribronşiyal kalınlaşmalar dikkati çekti. Böbreklerde kortikomedullar konjesyon dışında belirgin makroskobik bir bulguya rastlanmadı. Karaciğer soluk renkte ve kenarları kütleşmiş görünümde olup bazı loblarda konjesyon ve kanama alanlarına rastlandı (Şekil 2).

Tartışma

Nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar genellikle kimyasal yapılarına göre kategorize edilen organik asitlerdir ve siklooksijenazlar üzerinden araşidonik asit ara yolunun inhibisyonuna neden olarak etki göstermektedir[8]. Bu inhibisyon sonucunda gastroduodenal hücrelerden PG salınımının azalmasına bağlı olarak şekillenen gastroduodenal ülserasyon ve perforasyon NSAİİ kullanımının önemli bir komplikasyonudur. Analjezik etkilerinden dolayı sıklıkla tercih edilen farmakolojik ajanlardan olmakla birlikte kedi ve köpeklerde NSAİİ kullanımının önemli bir toksikasyon nedeni olduğu da bildirilmektedir[9]. Hayvan Zehir Kontrol Merkezi (Animal Poison Control Center, ASPCA) kayıtlarına göre, her yıl çok sayıda kedi ve köpeğe hasta sahipleri tarafından NSAİİ uygulamasına bağlı toksikasyon vakası gerçekleşmektedir. Araştırıcılar tarafından[9] ASPCA’nın 2005-2010 yılları arasındaki kayıtları incelendiğinde 22.206 NSAİİ maruziyeti vakasının 15.823 (%71.3)’ünü köpeklerin oluşturduğu bildirilmektedir. NSAİİ toksikasyonu, gastroduodenal ülserasyon gibi çeşitli gastrointestinal sistem belirtilerine ve ardından akut böbrek hasarı dâhil olmak üzere nörolojik semptomlara ve uygulama dozunun artmasıyla birlikte dolaşım sisteminde de farklı etkilere neden olabilmektedir[8].

Cariou ve ark.[10] gastroduodenal ülserasyonun, bazı ilaçların kullanımını takiben veya sistemik hastalığın bir komplikasyonu olarak ortaya çıkabileceği gibi en yaygın nedeninin NSAİİ veya kortikosteroidlerin kullanımı olduğunu belirtmişlerdir.

Ketoprofen, köpeklerde özellikle postoperatif dönemde tercih edilen, iki enantiyomerin rasemik karışımı olan bir NSAİİ’tır ve nonselektif COX inhibisyonu ile etkisini göstermektedir. Esas enantiyomeri deksketoprofen [S(+)-ketoprofen]’dir ve gastrointestinal sistemde ketoprofenden daha az yan etkiye sahip olmakla birlikte, analjezik etkisinin olduğu da bildirilmektedir[11]. Ancak COX enzimlerinin nonselektif inhibisyonunun aşırı kanama ve gastroduodenal hasara neden olduğu bildirilmektedir[12]. Deksketoprofenin köpeklerde gastrointestinal sistem üzerindeki yan etkilerine dair herhangi bir bildirime rastlanılmamıştır.

Köpeklerde asetaminofen toksikasyonu genellikle hasta sahiplerinin asetaminofen içeren ilaçları bilinçsiz uygulamalarından kaynaklanmaktadır. Yüksek dozlarda uygulandığında asetaminofen detoksifikasyonu esnasında açığa çıkan NAPQI (bir süre sonra sülfonasyon ve glukuronidasyon ara yolları doygunluğa ulaştığı ve glutatyon rezervleri tükendiği için serbest kalır) hücresel membran molekülleri ile reaksiyona girerek hepatositlerde hasar oluşturur. Yüksek doz asetaminofenin eritrositlerde oksidatif hasara yol açarak kedi ve köpeklerde methemoglobin oluşumuna neden olmaktadır [3]. Köpeklerde asetaminofenin terapötik dozunun 15 mg/kg, toksik dozunun ise 200-600 mg/kg olduğu bildirilmektedir[13]. Mevcut vakada her ne kadar doz aşımı olmasa da asetaminofenin, deksketoprofen ile birlikte 5 gün süreyle kullanılması ve takip eden 3 gün ise dekzametazon uygulamasının mevcut klinik tablonun ortaya çıkmasında önemli bir faktör olduğu düşünülmektedir.

Gastroduodenal ülserli köpeklerde sık görülen klinik bulguların anoreksi, kusma, hematemezis, diyare, melena ve abdominal ağrı, ataksi ve mental durum değişikliği olduğu bildirilmektedir[8,14]. Bu vakada görülen klinik bulgular literatür verileri ile paralellik göstermektedir.

Dirofilariazis, D. immitis tarafından meydana getirilen vektör aracılı nematodal bir hastalıktır. Dişi sivrisinekler tarafından bulaştırılan D. immitis enfekte köpeklerin sağ kalp ve pulmoner arterinde bulunmaktadır. Klinik bulgular arasında anoreksi, kilo kaybı, dispne, öksürük, ani bayılma, asites veya kaval sendromla ilgili belirtiler yer almaktadır[15]. Kedilerde ise Dirofilariazis’in gastritise ve gastritis ile ilişkili klinik bulgulara neden olabileceği bildirilmektedir[1]. Grimes ve ark.[16] Dirofilariazis tanısı konulan bir köpeğe yaptıkları nekropside D. immitis’in abdominal aort vasıtasıyla anormal göçünün ve takiben sistemik arteriolitisin şekillendiğini bildirmişlerdir. Histopatolojik inceleme sonuçlarına göre, arteriolitisin özellikle gastrointestinal kanalda son derece şiddetli olduğunu ifade etmişlerdir[16]. Bu vakada D. immitis’in anormal göçü değerlendirilmeye alınamamıştır ancak D. immitis’in neden olduğu arteriolitisin, gastroduodenal kanal mikrosirkülasyonunda aksamalara neden olarak gastritis şekillenmesinde predispoze bir faktör olduğu göz ardı edilmemelidir.

Araştırıcılar tarafından[3,16,17] NSAİİ kullanımına bağlı hepatik hasar şekillenebildiği bildirilmektedir. Mevcut vakada yapılan serum biyokimyasal analizlerde glutamat oksaloasetat transaminaz ve total bilirubin seviyesindeki artışın hepatik hasardan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Kına ve ark.[18] kreatin kinazın ve kreatin kinaz-miyokard bandı izoenziminin insanlarda ve köpeklerde Dirofilariazis’in neden olduğu kardiyak hasar derecesinin değerlendirilmesinde önemli biyobelirteçler olduğunu belirterek, araştırmalarında Dirofilariazis’li köpeklerde kreatin kinaz ve kreatin kinaz-miyokard bandı değerlerindeki yükselişin kontrol grubuna göre anlamlı olduğunu ifade etmişlerdir[18]. Araştırıcıların bildirdiklerine paralel olarak serum kreatin kinaz ve kreatin kinaz-miyokard bandı değerlerindeki artışın Dirofilariazis ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Granülositler temel olarak organizmayı bakteriyel enfeksiyonlara karşı korumada görev almaktadırlar. Ancak granülositler tarafından üretilen serbest radikaller ve süper oksitler sadece bakteriyel eliminasyonu değil aynı zamanda doku hasarını da tetiklemeleri nedeniyle granülositlerin aşırı aktivasyonu genellikle zararlı kabul edilmektedir. Granülositozis, fizyolojik (yaş ilişkili ve neonatal granülositozis) olabileceği gibi pankreatitis, Crohn hastalığı, ülseratif kolitis ve NSAİİ kullanımına bağlı gelişen enteritis vakalarında da belirgin doku hasarına bağlı olarak şekillenebilmektedir[19]. Tam kan sayımında tespit edilen granülositozisin NSAİİ ilişkili gastrik ülserin neden olduğu doku hasarından kaynaklandığı düşünülmektedir.

COX-1 aracılığıyla oluşan prostanoidlerin, tromboksan A2 ile trombosit agregasyonu, PGE2 ve PGI2 aracılığı ile renal kan akımının düzenlenmesi ve gastrik mukozanın korunması gibi fizyolojik etkileri bulunmaktadır[7]. Tam kan sayımında gözlenen trombositopeninin, prostanoidlerin fizyolojik etkilerinin NSAİİ ile inhibisyonu sonucu şekillendiği düşünülmektedir.

Sonuç olarak özellikle dirofilariazis gibi altta yatan sistemik bir hastalığın varlığında köpeklerde NSAİİ ve kortikosteroidlerin birlikte kullanımının gastroduodenal ülserasyonla ilişkili en yaygın risk faktörü olduğu ve komplikasyonlarının da göz önünde bulundurularak kontrollü kullanılması gerektiği düşünülmektedir.

References

1. Bruyette DS. Gastritis and Gastric Ulceration in Dogs and Cats. In: Tolbert K, Gould E. (Editors). Clinical Small Animal Internal Medicine. Section 6. Gastrointestinal Diseases. 1st Edition, USA: John Wiley & Sons, 2020: 547-555.
2. Nelson WR, Couto CG. Small Animal Internal Medicine. 4th Edition, Philadelphia: Mosby Elsevier, 2009.
3. Bates N. Paracetamol poisoning. Companion Animal 2016; 21: 576-580.
4. Schaer M, Gaschen F. Clinical Medicine of the Dog and the Cat. 3rd Edition, London: CRC Press, 2016.
5. Jankowski M, Spuzak J, Kubiak K, et al. Risk factors of gastric ulcers in dogs. Pak Vet J 2015; 35: 93-97.
6. Hasçelik Z. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar. Sürekli Tıp Eğitimi Dergisi 2001; 10: 60-68.
7. Göktürk HS. Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar, endikasyon, kontrendikasyon, endikasyonsuz kullanım, komplikasyonları önlemek için ne yapmalı? Güncel Gastroenteroloji 2017; 21: 31-37.
8. Steele C, Stefanovski D, Rondeau MP. Clinical outcomes and prognostic factors associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug overdose in dogs presented to an emergency room. J Vet Emerg Crit Care 2021; 31: 638-646.
9. McLean MK, Khan SA. Toxicology of frequently encountered nonsteroidal anti-inflammatory drugs in dogs and cats: An update. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2018; 48: 969-984.
10. Cariou M, Lipscomb VJ, Brockman DJ, Gregory SP, Baines SJ. Spontaneous gastroduodenal perforations in dogs: A retrospective study of 15 cases. Vet Rec 2009; 165: 436-441.
11. Morgaz J, Navarrete R, Muñoz-Rascón P, et al. Postoperative analgesic effects of dexketoprofen, buprenorphine and tramadol in dogs undergoing ovariohysterectomy. Res Vet Sci 2013; 95: 278-282.
12. Narita T, Okabe N, Hane M, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs induce hypermotilinemia and disturbance of interdigestive migrating contractions in instrumented dogs. J Vet Pharmacol 2006; 29: 569-577.
13. Mathews KA. Non-steroidal anti-inflammatory analgesics: A review of current practice. J Vet Emerg Crit Care 2002; 12: 89-97.
14. Stanton ME, Bright RM. Gastroduodenal ulceration in dogs. Retrospective study of 43 cases and literature review. J Vet Intern Med 1989; 3: 238-244.
15. Grimes JA, Scott KD, Edwards JF. Aberrant heartworm migration to the abdominal aorta and systemic arteriolitis in a dog presenting with vomiting and hemorrhagic diarrhea. Can Vet J 2016; 57: 76-79.
16. KuKanich B, Bidgood T, Knesl O. Clinical pharmacology of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in dogs. Vet Anaesth Analg 2012; 39: 69-90.
17. Mauleón D, Artigas R, García ML, Carganico G. Preclinical and clinical development of dexketoprofen. Drugs 1996; Suppl 5: 24-45.
18. Kına O, Aşkar TK, Güzel M. Determination of paraoxonase activity as a biomarker in dogs with dirofilariosis. Eurasian JHS 2021; 4: 47-51.
19. Abo T, Kawamura T, Kawamura H, Tomiyama-Miyaji C, Kanda Y. Relationship between diseases accompanied by tissue destruction and granulocytes with surface adrenergic receptors. Immunol Res 2007; 37: 201-210.