Bu çalışmada klinikte antiagregan olarak kullanılan klopidogrelin Ach ile indüklenmiş bronş düz kası üzerinde doz bağımlı olarak inhibitör etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Elde edilen bu sonuçlar klopidogrelin direkt bronkodilatatör etkisi olmasa da bronkokonstrüksiyon üzerinde inhibitör etkili olabileceğini düşündürmüştür.
Klopidogrel, trombosit aktivasyonuyla ilişkili çeşitli arteriyel bozuklukların tedavisinde hali hazırda kapsamlı klinik denemelerden geçen, tiyenopiridin türevi, trombositler üzerindeki P2Y12 reseptörünün geri dönüşümsüz inhibisyonu yoluyla anti-trombotik aktiviteye sahip, yaygın olarak reçete edilen ilaçtır8,9.
Farmakolojik etkisinin önerilen mekanizmasının, trombosit yapışması/agregasyonu ve diğer aktivasyon süreçleri üzerinde ADP aracılı doğrudan ve dolaylı etkilerin inhibisyonu olduğuna inanılırken, gözlemlenen diğer birkaç farmakolojik etki, bu ilacın ayrıca ek etki bölgelerine sahip olabileceğini düşündürmektedir 10.
Yang ve ark.8 yaptığı bir çalışmasında tavşan ve sıçan vasküler düz kasında serotonin ve endotelin-1 yoluyla oluşan kasılmayı klopidogrelin inhibe ettiği tespit edilmiştir. Bu etki anti-ADP ajanlarının serotonin ve endotelin-1 tarafından indüklenen kasılmayı doğrudan inhibe ettiğini göstermiştir.
Kuszynski ve ark.11 2021 yılında yayınlanan bir çalışmada klopidogrelin orta serebral arter üzerinde P2Y2 aracılı vazokonstriksiyonu önemli ölçüde inhibe ettiğini göstermiştir. Başka bir çalışmada ise Schäfer ve ark.12 deneysel kronik kalp yetmezliği modeli üzerinde klopidogrel ile oluşturulan kronik P2Y12 blokajının adenilat siklaz aktivasyonunu inhibe ettiğini ve böylece miktarı artan siklik adenozin monofosfat’ın endotelyal nitrik oksit sentetaz aktivasyonunu artırarak nitrik oksit aracılı endotel fonksiyonlarını normalize ettiğini göstermişlerdir.
Froldi ve ark.13 önceden hepatik biyoaktivasyon olmaksızın incelenen damara uygulanan klopidogrelin, sıçan kuyruk ve kaudal arterinde gevşemeye neden olan doğrudan hedef dışı bir etki gözlemlemişlerdir. Yine diğer bir çalışmada7 ise klopidogrelin diğer bir düz kas olan mesane düz kasının kasılması üzerinde doz bağımlı olarak inhibitör etkili olduğunu göstermişlerdir.
P2Y reseptörlerinin göreceli ekspresyonu düz kas yapısına sahip dokular arasında farklılık gösterir ve bu nedenle purinerjik modülatörlerin etkileri değerlendirilirken bu farklılık göz önünde bulundurulmalıdır14-16. Klopidogrel damar sistemini hem akut hem de kronik olarak etkilemektedir. Akut tepkiler, vazodilatasyonun indüksiyonu ve vazokonstriksiyonun inhibisyonu dahil olmak üzere vasküler fonksiyonun modülasyonuyla ilgilidir. Kronik tepkiler, vasküler yeniden yapılanmanın düzenlenmesi ve anjiyogenezin inhibisyonu dahil olmak üzere damar yapısındaki değişiklikleri içermektedir9. Elde edilen sonuçlar ve literatür bilgileri ışığında klopidogrelin bronkokonstrüksiyon üzerinde görülen inhibitör etkisinin P2Y12 reseptörü antagonizması yolu ile ortamdaki nitrik oksit miktarının artmasına neden olarak ortaya çıkması olasıdır.
Bu çalışmada klopidogrelin bronkokonstriksiyon üzerindeki inhibitör etkisini hangi yolak üzerinden gerçekleştirdiğinin araştırılamamış olması, IC50 değerinin hesaplanamamış olması ve pre-klinik bir çalışma olması kısıtlılıklar arasındadır. Ancak elde edilen veriler daha ileri çalışmalar ile desteklenerek klopidogrelin bu etkisinin daha ayrıntılı olarak ortaya konulması gerekmektedir.
)
)
)
)
