Kemoterapötik ajanların organizmada birçok sistem üzerine olumsuz etkileri olduğu gösterilmiştir. Erkeklerde kemoterapötiklerden olumsuz yönde etkilenen sistemlerden birisi de genital sistemdir. Özellikle kullanılan kemoterapotik ajanın doz ve kullanım süresine bağlı olarak, kematerapotik ajanlar yüksek mitotik aktivite gösteren spermatogenik hücreler üzerinde toksik etkilere yol açabilmektedir
19.
Tek veya kombine olarak kullanılan kemoterapötiklerden biriside sisplatindir. Daha önce yapılan çalışmalarda, sisplatin tedavisinin de spermatogenezi bozduğu20 spermatozoa sayısında ve hareketliliğinde azalmaya ve anormal morfolojiye sahip spermatozoon sayısında artışa, spermatozoada kromozomal anormalliklere ve geçici veya kalıcı azospermiye neden olduğu bildirilmiştir21-24. Bu çalışmada sisplatin uygulamasının spermatozoon motilitesini azalttığı ancak sperma yoğunluğunda ve anormal spermatozoon oranında anlamlı bir farklılık olmadığı belirlenmiştir (Tablo 2). Bu durumun sisplatinin yüksek dozlarda kullanımının ve/veya doza bağlı sisplatin maruziyet süresinden kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Sisplatin uygulamasında vücut ağırlığında azalma olduğu yapılan birçok çalışmada bildirilmiştir. Bu çalışmada da kontrol grubuyla kıyaslandığında vücut ağırlığında azalma olduğu görülmüştür (Şekil 1). Çalışma bu yönüyle birçok çalışma ile paralellik göstermektedir16,25,26. Bunun paralelinde üreme organ ağırlıkları, CP kaynaklı erkek üreme toksisitesinin belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır27.
Bu çalışmada, CP grubunda testis, vezikula seminalis ve ventral prostat ağırlıkları kontrol grubuna göre önemli ölçüde düşük bulunmuştur (Tablo 3). Elde edilen bu bulgular CP uygulamasının spermatolojik parametreler ve üreme organ ağırlıkları üzerinde zararlı etkisi olduğunu gösteren birçok çalışma ile paralellik göstermektedir18,28. Bazı çalışmalarda, CP uygulamasının sıçanların testis ağırlığında önemli bir artışa neden olduğu bildirilse de29, bu durumun testisin histolojik yapısının ne ölçüde etkilendiğine bağlı olarak değişebileceği düşünülmektedir.
Sisplatinin testiküler toksisitede etkili olan mekanizmaları tam olarak anlaşılmış değildir. Fakat özellikle serbest radikal üretimindeki artış başta olmak üzere, hipoksi, inflamasyon ve apoptoz gibi bir çok mekanizmaların bu sürece dahil olduğu düşünülmektedir30. Son yıllarda ADMA/DDAH1/NOS sinyal yolağının erkek fertilitesi üzerindeki etkileri ile ilgili yapılan çalışmalar gün geçtikçe artmaktadır31. ADMA düzeyinin artması testiküler NO üretimini azaltarak spermatozoon üretimi ve kalitesini olumsuz yönde etkileyebilmektedir. DDAH1 in fonksiyonel aktivitesi bu noktada kritik hale gelmektedir. DDAH1 düzeylerinde azalma ADMA’nın birikimine yol açarken buda testiküler mikrosirkülasyonun bozulmasına ve spermatogenezisde aksamalara yol açabilmektedir32,33. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda DDAH1 ekspresyonunun artmasının spermatozoon kalitesini arttırabildiğini ve testis dokusunun oksidatif strese karşı daha dayanıklı hale geldiğini göstermiştir. İnsanlarda ise infertil erkeklerde ADMA seviyelerinin anlamlı derecede yüksek DDAH1 düzeylerinin ise düşük olduğu bildirilmiştir. Bu çalışma da testis ADMA ve iNOS konsantrasyonlarının arttığı, DDAH1 düzeyinin azaldığı belirlenmiştir (Tablo 1).
Antrasiklinler, taksoidler, 5-fluorourasil, sisplatin, siklofosfamid, bazı monoklonal antikorlar ve multi-kinaz inhibitörleri gibi bazı kematerapotik ajanlar endotel disfonksiyonuna neden olmaktadır34-37. Spesifik olmayan endotel hasarı homeostatik dengeyi bozmakta ve bir dizi patolojik değişikliğe yol açmaktadır. Genel olarak bu durum, klinik tablonun geç ortaya çıkması nedeniyle kolayca fark edilebilen bir süreç değildir; ancak endotel disfonksiyonu patolojik sürecin bir başlangıç adımı olarak düşünülebilir38.
Bu çalışma da sisplatin uygulamasının testis dokusunda ADMA, DDAH1 ve iNOS yolağını etkilediği belirlenmiştir. ADMA/DDAH‑1 sistemi, endotel fonksiyonunun belirleyici bir düzenleyicisidir. ADMA'nın birikimi, NO üretimini engelleyerek vasküler tonusu ve reaktiviteyi olumsuz yönde etkiler. Eş zamanlı olarak DDAH‑1/2 aktivitesinin azalması, ADMA birikimini tetikler. Bu sistem, diyabet, hiperlipidemi, hipertansiyon, böbrek hastalığı gibi birçok kardiyovasküler risk faktöründe bozulmaktadır. Kematerapotik maddelerin fertilitite üzerindeki olumsuz etkilerinde bu yolağın çalışılması önem arz etmektedir. Yang ve ark. yaptıkları bir çalışma da DDAH1'in, sisplatin kemorezistansı ve hastalık progresyonu riskini öngörmelerine yardımcı olabileceğini ifade etmişlerdir39. Bilgic ve ark.40 yaptıkları bir çalışmada 7 mg/kg sisplatin uygulamasının serum ADMA konsantrasyonunu arttırdığını bildirmişlerdir. Çalışma bu yönüyle kematerapotik ajanların endotel hasarı üzerine olumsuz etkileri olduğunu gösteren birçok çalışma ile benzerlik göstermektedir34-37,40,41.
Sonuç olarak erkek üreme sağlığı sadece hormonal dengeye değil aynı zamanda moleküler seviyedeki düzenleyici mekanizmalara da bağlıdır. ADMA-DDAH1 ekseni testiküler fonksiyonların düzenlenmesinde kritik bir rol oynamakta olup gelecekte erkek infertilitesinin tanı ve tedavisinde önemli bir biyobelirteç ve hedef olabilir. ADMA/DDAH-1 yolunun hedef alınması erkek infertilitesine yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde yeni bir kapı aralayabilir.
)
)
)
)
