Hücresel oksidasyonlar ve lipid peroksidasyon kanser başta olmak üzere çeşitli hastalıkların gelişimine yol açan patolojik olaylarda etkin oksijen grupları, organik peroksitler ve diğer radikallerin düzeylerinde artış şeklinde kendini gösterir. Lipid peroksidasyon hücrelerde antioksidan enzimatik sistemi etkileyen serbest radikal metabolitlerinin aracılık ettiği hücresel hasarlarda gerçekleşen önemli bir olaydır
15,16.
Nitrosoaminlerin ve ön maddeleri olan nitrat ve nitritli bileşiklerin etkin oksijen radikallerinin oluşturma yeteneğinde olduğu ve etkin oksijen radikallerinin bu maddeler tarafından oluşturulan hasarlarda arttığı bildirilmektedir 4,6,7,11,12. Pek çok deneysel çalışmada nitrosoaminlerin ve özellikle N-NDEA’nın karaciğer hasarı oluşturmak ve karsinojenik amaçla kullanılması söz konusudur 5,8,13,14. Nitrosoaminlerin toksik etkilerinin oluşmasına bir cevap olarak, metabolizması ve metabolik olarak etkisizleştirilmesinde karma görevli sitokrom P-450’ye bağımlı monooksidaz enzim sistemi görev yapar. Bu enzimlerin bir kısmı tarafından oluşturulan serbest radikaller; H2O2 ve süperoksit anyonlarının oluşumuna neden olarak oksidatif stresi güçlendirilebilir 4,6,21,22. Serbest radikaller için bir substrat görevi gören MDA, doymamış yağ asitlerinin yıkımlanması sonucu oluşan dokulardaki lipid peroksidasyonun son ürünüdür 16,17.
Kan ve eritrositler, demir ve doymamış yağ asitleri bakımından zengin olduğundan dolayı serbest
radikallerin oluşumunun sonucunda görülen oksidatif hasardan kolayca etkilenirler. Bununla birlikte doymamış yağ asitlerinin bu otooksidasyonu in vivo olarak etkili bir koruyucu mekanizmanın göstergesidir. Bu koruyucu mekanizmanın doygunluğu veya eksikliği dokularda oluşan oksidatif hasarın düzeyiyle ilişkilidir 8,21,22,24. Yukarıda belirtilen nitrosoaminlerin metabolizması öncelikle karaciğerde gerçekleşir. Ancak, başta N-NDEA olmak üzere nitrosoaminler toksik etkilerini öncelikle kanda, ama özellikle karaciğerde oluştururlar. Ayrıca kan akımının fazla olduğu böbrekler gibi diğer organlarda bu durumdan daha düşük düzeyde etkilenirler 7,15,17,18. Pek çok deneysel çalışmada farklı nitrosoamin türlerinin bilhassa karaciğerde olmak üzere oluşturdukları doku hasarlarında artmış olan MDA düzeyleriyle karakterize lipid peroksidasyona yol açtığı bildirilmektedir 7,13,23. Yapılan bu çalışmada; lipid peroksidasyonun göstergesi olan MDA düzeylerinin tüm deneme gruplarında kontrol grubuna göre kan ve böbrek dokusu ile özellikle karaciğerde arttığı gözlemlendi (Tablo 1). Ayrıca, N-NDEA verilen grupta (Grup 2) oluşan MDA düzeylerindeki artışın diğer nitrosoaminlerin verildiği gruplara (Grup 3 ve 4) göre daha yüksek düzeylerde olduğu belirlendi. Bu bulgular yukarıdaki araştırıcıları bulgularına paralel olarak nitrosoaminlerin oluşturduğu oksidatif stresteki artışa bağlı olarak etkin oksijen radikallerinin oluşumuna sebep olduğunu göstermektedir. Ayrıca bu etkinin özellikle N-NDEA verilmesinde ve karaciğerde daha belirgin olduğunu ortaya koymaktadır.
Glutasyon, hücre metabolizmasına katılan, hücre bütünlüğünün muhafazası için esansiyel bir bileşiktir ve karaciğer vücut GSH içeriğinin en önemli kaynağını oluşturur. Lipid peroksidasyonun artması sonucu GSH’nın konjuge bileşiklerinin oluşması ve glutasyon redüktaz aktivitesinin engellenmesi dokularda GSH düzeylerinin azalmasına sebep olabilir 1-3,16. Diğer yandan ksenobiyotikler ve diğer toksik maddelerin oluşturdukları oksidatif hasarlarda oluşan doku GSH seviyeleri ve antioksidan enzim aktivitelerindeki değişiklikler halen tartışmalı bir problemdir. Bazı araştırıcılar 5,21 oksidatif strese bağlı olarak dokularda GSH düzeylerinde azalma gözlemlerken, bazı araştırıcılar 22,24 ise oluşan hasarın GSH düzeylerini
değiştirmediğini ve hatta arttırabileceğini belirlemişlerdir. Bansal ve ark. 22 tarafından N-NDEA verilmesinin kan ve karaciğerde GSH düzeylerini azalttığını; buna karşın bir başka çalışmada 21 eritrositlerde total GSH düzeylerinin arttığı bildirilmektedir. Yapılan bu çalışmada kan, deneme gruplarında karaciğer ve böbrek GSH düzeylerinin azaldığı belirlenmekle birlikte, tüm dokulardaki bu azalmaların kontrol grubuna göre istatistiksel olarak önemli olmadığı görüldü (Tablo 2). Ancak yine de GSH düzeylerindeki bu azalmalar dokuların oksidatif strese karşı bir tepkisi olarak değerlendirilebilir.
Lipid peroksidasyona karşı oluşan korunma mekanizmasında GSH-Px ve CAT birincil antioksidan enzimler olarak bilinirler. GSH-Px okside glutasyon oluşumunda GSH aracılığıyla H2O2 gibi etkin radikallerin indirgenmesinde; CAT ise karaciğerde çok bulunan ve H2O2’in oksijen ve suya indirgenmesinde GSH-Px’la birlikte etkiyen önemli bir enzimdir. Her iki enzim vücuttaki hücresel korunmada önemli rol oynarlar. Bu nedenle oksidatif strese bağlı olaylarda GSH-Px ve CAT aktivitelerinde değişmelerin oluştuğu bildirilmektedir 16,23,24. Yapılan araştırmalarda, nitrosoaminler ve diğer ksenobiotiklerle oluşturulan lipid peroksidasyon olaylarında GSH-Px ve CAT gibi antioksidan enzimlerin düzeylerinde azalmaların oluştuğu gösterilmiştir 15,18-22. Bu çalışmada da, Tablo 3 ve 4’te görüldüğü gibi hem GSH-Px hem de CAT aktivitelerinin kontrol grubuna göre özellikle karaciğerde ve N-NDEA verilen grupta (Grup 2) önemli düzeyde azaldığı tespit edildi (Tablo 3 ve 4). GSH-Px ve CAT aktivitelerindeki bu azalma etkin oksijen radikallerine karşı dokularda koruyucu bir etkinlik oluştuğunu ortaya koymaktadır.
Sonuç olarak, bu bulgular uzun süreli nitrosoamin uygulamalarının ve özellikle N-NDEA’nın kan, karaciğer ve böbrek dokularında lipid peroksidasyona neden olarak oksidatif stres oluşumunu önemli ölçüde arttırdığını göstermektedir. Bu nedenle, başta su olmak üzere çeşitli yollarla nitrosoaminlere maruz kalınmasının oksidatif strese bağlı olan insan ve hayvanlarda sağlık problemlerine yol açabileceğinden dolayı gereken önemin gösterilmesi ve su ve gıdalarla nitrosoaminlere maruz kalmanın riskleri konusunda gerekli tedbirlerin alınmasının önemli olduğu kanaatine varıldı.
)
)
)
)
