Sarkomlar malign bağ dokusu tümörleri olup kemik ve yumuşak doku olarak sınıflandırılabilir. Kemik sarkom tümörleri iskeletten kaynaklı oluşurken, yumuşak doku sarkomları kan damarları, yağ ve kas gibi fibroid özellikli doku tümörleridir
25. Yumuşak doku sarkomları malign neoplazilerin %1'inden azını oluştururken, kemik sarkomları yumuşak dokuda oluşan benzerlerinin üçte biri oranında görülür ve bu tümörlerin geliştiği hastaların büyük çoğunluğu sonuçta metastatik hastalıklardan ölmektedir
26. Yumuşak doku sarkomunda oksidatif stresin meydana geldiği ve dokuların antioksidan durumunun azaldığı bildirilmektedir
27.
Fitokimyasallar, bitkilerde doğal olarak meydana gelen, 4000 kadar farklı molekülünün tanımlandığı ve çoğunlukla antioksidan özellik gösteren kimyasal bileşiklerdir 28. Etnofarmakolojik olarak, özellikle Asya toplumlarında yaygın bir kullanım alanına sahip olan genisteinin, östrojen reseptörü-β’ ya olan yüksek bağlanma afinitesi, selektif bir östrojen agonisti olması nedeniyle östrojen yanıtlı kanserlerde kemoprevantif etkinliğe sahip olması ile ilişkilendirilmektedir 29,30.
Genistein uygulamasının farelerdeki sarkomları in-vitro ve in-vivo olarak apoptoza hazırlamak ve DNA çift sarmal kırılmasını engellemek suretiyle duyarlı hale getirebildiği gösterilmiştir 31. Bir başka çalışmada ise, yüksek konsantrasyonlarda genisteinin olgunlaşmamış osteosarkom hücrelerindeki tümör teşvik edici etkisinin, kalsitriolün birlikte uygulanması sayesinde başlıca olarak sfingozin-1-fosfatın (S1P) parçalanması ile azaldığı belirtilmektedir 32. Yakın zamanlı bulgular, tümör baskılayıcı genlerdeki fonksiyon kaybı oluşumunun neden olduğu tümör gelişiminde, doğal bir epigenetik modifikatör olan genisteinin uygulanması ile DNA-metiltransferaz ve histondeasetilaz etkinliklerinin inhibe edilerek, kanserin önlenmesinde epigenetik bazda da belirgin etkinlik gösterdiği ortaya koyulmaktadır 33.
Hidroksil radikallerinin ve oksijenin çoklu doymamış yağ asitlerinde (PUFA) oluşturduğu oksidatif tahribatın otokatalitik süreci nedeniyle lipid hasar belirteçleri olan 4-hidroksinonenal (4-HNE) ve malondialdehit (MDA) oluşur 34. Bu çalışmada DMBA etkisiyle artan MDA düzeyleri genistein takviyesiyle belirgin biçimde azaltılmıştır (Şekil 1A). Bununla birlikte, oksidatif hasar etkisiyle açığa çıkan prostoglandin analoğu 8-izoprostan, protein oksidasyon belirteci 4-hidroksialkenal (HAE), ve DNA hasar belirteci 8- hidroksi- 2’- deoksiguanozin (8-OHdG) konsantrasyonları da, DMBA kaynaklı oksidatif hasarın indirgendiğinin bir göstergesi olarak Genistein+DMBA grubunda belirgin biçimde azalmıştır (Şekil 1B-D). Ayrıca elde edilen sonuçlar Genistein+DMBA grubunda, DMBA grubuna nazaran karşılaşılan tümör sayısının ve ortalama tümör hacimlerinin de küçüldüğünü göstermiştir (Tablo 1). Çalışmada benzer şekilde yapılan yakın zamanlı bir çalışmada, insan umbilikal ven endotel hücreleri (HUVEC'ler), farklı konsantrasyonlarda (10 nM, 100 nM ve 1000 nM) genistein ile ön işleme tabi tutulmuş ve daha sonra 24 saat boyunca okside-LDL'ye (50 mg/L) maruz bırakılarak oksidatif tahribat oluşturulmuştur. Genisteinin reaktif oksijen türlerini (ROS) ve MDA oluşmasını sınırladığını ve okside-LDL uyarımı ile oluşan süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CAT), glutatyon (GSH) ve glutatyon peroksidaz (GPx) gibi antioksidan enzimlerin aktivitesindeki inhibisyon etkisini iyileştirdiğini göstermiştir 35. Genisteinin arsenik toksisitesine maruz kalmış genç ve yaşlı farelerde oluşan oksidatif stres nedenli hasarı iki hayvan grubunda da önemli derecede iyileştirebildiği, ancak genisteinin koruyucu etkisinin yetişkin hayvanlarda daha belirgin olduğu gözlemlenmiştir. Genisteinin bu etkinliği sağlamasında JNK3 aracılı apoptoz yolağının yanı sıra, ERK1/2 aracılı otofaji ve TNF-α ile ilişkili enflamatuar yolakların rol oynadığı öne sürülmektedir 36. Bu çalışmaya benzer biçimde yürütülen bir başka araştırmada bu kez Japon bıldırcınlarında yumurtalıkta kendiliğinden gelişen yumuşak doku tümörleri olan leyomiyomlara karşı genisteinin etkinliği incelenmiş ve çalışmaya benzer şekilde fibroid leyomiyomların insidansnın ve boyutunun, bıldırcınlar genistein takviyesi aldığında azaldığı ortaya konmuştur 37. Çalışmada ayrıca bu çalışmaya benzer olarak ölçülen oksidatif stres parametreleri MDA, 8-izoprostan, HAE ve 8-OHdG seviyeleri de genistein takviyesiyle azalmıştır. Başka bir araştırmada 22, genistein ile likopen kombine edilerek uygulanmış ve dişi Wistar sıçanlarda DMBA ile oluşturulan göğüs kanseri gelişiminin baskılandığı, ayrıca MDA, 8-isoprostane ve 8-OhdG düzeylerinde çalışmamızdaki sonuçlara paralel biçimde belirgin bir azalma olduğu ortaya konmuştur. Aynı çalışmada ayrıca tümör oranları ve hacimleri de benzer şekilde ölçülmüş ve sonuçta ortaya çıkan verilerin, bu çalışmada elde edilenlere benzer şekilde DMBA grubuna göre azaldığı ve bu düşüşün en belirgin biçimde likopen+genistein grubunda meydana geldiği gözlenmiştir. Kanser hücrelerinin gelişimine karşı hücre döngüsünde düzenleyici ve apoptotik rol oynadığı bildirilen genisteinin kanseri inhibe edici özelliği sayesinde DMBA karsinojeni verilen gruplarda daha fazla metabolize edilmesi beklenebilir 38. Genisteinin yüksek konsantrasyonda uygulanması halinde hücre proliferasyonunu inhibe ederek, insan uterus düz kas hücrelerinde apoptozu indüklediği ve insan uterus leyomiyomlarına karşı da otofaji oluşumu sağlamak gibi farklı hücre ölüm yolaklarını da aktive edebilmek suretiyle etkinlik gösterebildiği de bildirilmiştir 39.
Bu çalışmada DMBA uygulanarak yumuşak doku kaynaklı sarkomların oluşturulduğu erkek sıçanlarda antioksidan etkili bir fitoöstrojen olan genistein uygulanmasının; tümör oluşumu ile ortalama boyutları üzerindeki etkisi, ayrıca serumda oksidatif stres göstergesi parameterler olan MDA, prostoglandin analoğu 8-izoprostan, HAE ve DNA hasar belirteci 8-OHdG konsantrasyonlarında oluşturduğu değişimler ortaya konulmuştur. Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar, sıçanlarda diyetle belirli dozda alınan genisteinin fibroid tümörlerin ortalama miktar ve boyutlarını azalttığı için, kimyasal olarak uyarılmış kanserin gelişimine karşı önemli bir koruma sağladığını göstermektedir. Sonuçlar aynı zamanda, genisteinin oksidatif stres belirteçlerinin seviyelerini düşürdüğü ve böylece metabolik antioksidan mekanizmaları etkinleştirerek koruyucu rol oynadığını düşündürmektedir. Genisteinin besinsel takviyesinin benign ve malign kanser türlerine karşı koruyucu veya tedavi edici moleküler mekanizmalarının belirlenebilmesi için hücre kültürü, model hayvanlar ve klinik düzeyde daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
)
)
)
