MTX antikanserojen, antiinflamatuar, antimetabolit etkili bir ilaç olup lösemi, lenfoma, osteosarkom, baş ve boyun tümörleri, akciğer, meme kanseri yanında psöriasis, dermatomiyozit, sarkoidoz ve romatoid artrit gibi bazı inflamatuvar hastalıkların tedavisinde de yaygın bir şekilde kullanılmaktadır
11. Klinikte geniş kullanım alanları olmasıyla birlikte, karaciğer üzerine olan toksik etkisinden dolayı da dikkat çekmektedir
4. Kronik düşük doz MTX, fibrozis ve siroza neden olurken yüksek doz MTX, karaciğer fonksiyon testlerinde ani bozulmaya sebep olur
11. MTX’in böbrek, karaciğer, ince barsak ve kan hücrelerinde oksidan antioksidan sistem üzerine olan etkisi araştırılmış ve mitokondrilerde pirüvat dehidrgenaz, 2 okzogluterat dehidrogenaz ve nikotinamid adenindinükleotid (NAD)’e bağımlı enzimler ile sitozolik nikotinamid adenindinükleotid fosfat (NADP) bağımlı dehidrogenazları inhibe ettiği gösterilmiştir
12. Sitosolik nikotinamid adenin fosfatdehidrojenaz (NADPDH) ve NADP bağımlı malik enzimin inhibe olması, hücre içi NADPH’ın azalmasına neden olmaktadır. NADPH, önemli bir sitozolik antioksidan madde olan indirgenmiş glutatyonun (GSH) devamlılığını sağlayan glutatyon reduktaz (GSSG-R) enzimi için gerekmektedir. MTX tedavisi nedeniyle GSH seviyesinin azalmasının, süperoksid anyonu, hidroksil radikalleri, hidrojen peroksit ve hidroklorik radikaller gibi reaktif oksijen radikallerine karşı hücreleri koruyan antioksidan savunma sistemlerinin etkinliğinin azalmasına neden olduğu bilinmektedir
12. Serbest oksijen radikalleri olan reaktif oksijen ürünleri, karaciğer gibi yoğun fizyolojik ve metabolik olayların geçtiği bir ortamda sürekli olarak üretilmekte ve detoksifiye edilmektedir. Oksidatif stres, ROS ve çeşitli sitokinler sebebiyle; hepatosit, Kupffer ve İto hücrelerinin etkileşimiyle gelişen proinflamatuvar olaylara, hepatositlerin apoptoza gitmesine ve sonuçta fibrogenezin oluşmasına katkıda bulunmaktadır
13.
Günümüzde, koruyucu ve tedavi edici özellikleri sebebiyle pek çok antioksidan ajan kullanılmakta olup oksidatif hasar risklerini büyük ölçüde ortadan kaldırabilmektedir 7. Bu amaçla kullanılan ajanlardan biri olan silymarin, bir flavonoid olup literatürde pek çok kimyasal madde ve toksin etkisiyle oluşan karaciğer hasarını önlemede oldukça etkilidir. SİL’in hepatoprotektif etkilerinde ana mekanizmalar antioksidan özellik göstermesidir. SİL, glutatyon azalmasına engel olarak lipid peroksidasyonunu engellemekte ve güçlü detoksifikasyon ve koruyucu etkiler yapmaktadır. Yine aynı çalışmada liopoksijenaz enzimini inhibe ederek karaciğerde lökotrien oluşumunu engellediği, hepatositlerde protein sentezini arttırdığı, tümör öncüllerinin aktivitesini azalttığı, mast hücre stabilizasyonunu sağladığı, immun fonksiyonları modüle ettiği ve anti-inflamatuar ve antifibrotik etkilere neden olduğu gösterilmiştir 14.
MTX oldukça yaygın kullanılan ve özellikle karaciğer üzerine yan etkileri bilinen bir antimetabolittir. SİL’in MTX hasarını önlemede veya oluşan hasarı düzeltmedeki etkisinin gösterilmesi bu çalışmayı oldukça değerli yapmaktadır. Çalışmada G4 ve G5 gruplarına ait dokularda yaptığımız incelemeler, karaciğerde doku hasarı oluştuğunu ve bu hasarın G1 dokularına kıyaslandığında anlamlı derecede yüksek olduğunu gösterdi ki zaten bu bulgular MTX’a yönelik önceki literatür bilgileriyle birebir uyumlu idi 4. Aynı şekilde tedavi gruplarına ait doku incelemeleri, SİL’in karaciğer hasarını anlamlı derecede azaldığını ve karaciğer dokularında iyileşme sağladığını gösterdi.
Çalışmada MTX uygulanan deney hayvanlarının karaciğerinde meydana gelen histopatolojik değişikliklerin; oksidatif hasarın artmasına bağlı olduğu ve MTX verilmesinin kan, karaciğer, böbrek ve ince barsakta glutatyon (GSH) seviyelerinin azalmasına, inflamatuvar yanıtın göstergesi olan myeloperoksidaz aktivitesinin ve lipid peroksidasyonunun göstergesi olan MDA seviyelerinin artmasına neden olduğunu göstermiştir 7,12,13. SİL uygulanmasının bu değişiklikleri düzeltmesinin ve dokuları kısmi olarak iyileştirmesinin SİL’nin antioksidan özelliğinden kaynaklandığını düşündürmektedir. Çünkü SİL’in hepatoprotektif etkilerini bu yolla yaptığı bilinmekte olup, MTX’e bağlı haşarıda bu şekilde düzelttiği yönünde düşünülmüştür 14.
Çalışma bulguları, MTX verilen deney grubundaki hayvanların karaciğer dokularında apoptotik proteinler olduğu bilinen Bax, kaspaz 3 proteinlerinin immunreaktivitesinin arttığını yine apoptotik hücre hasarını gösteren TUNEL boyamanın sonucunda da TUNEL pozitif hücrelerin yani apopitozun arttığını gösterdi. Normalde kaspaz ve bax proteinlerinde artış olması bir dokuda apoptozise eğilimin arttığını göstermektedir. Bunun dokuda serbest radikallerin artışına bağlı olduğu ve bu radikallerin hem mitokondri, hem plazma membranı, hem de genom üzerine etkilerle apopitotik süreci tetikleyebildiği bildirilmiştir. Dolayısıyla elde edilen bulgulara dayanarak apopitozdaki artışın oksidatif stres ile ilişkili olduğu söylenebilir 15,16. Yine çalışmanın verileri, tedavi olarak verilen SİL’in apopitozu azalttığını gösterdi. İn vitro ve in vivo pek çok çalışma SİL’in hepatoprotektif etkisinin serbest radikallere karşı antioksidan gibi davranması ve sitokin üretimi üzerinde düzenleyici rol almasından kaynaklandığını göstermiştir 17. Tedavi grubumuzda karaciğer hasarının azalmasını ve iyileşmeyi SİL’in antioksidan özelliğine bağlayabiliriz. MTX’ın klinikte çok geniş kullanım alanı olduğu düşünüldüğünde, patofizyolojisinin aydınlatılmasına ve yeni tedavi stratejilerinin oluşturulmasına yönelik çalışmaların değeri daha da önem kazanmaktadır.
Sonuç olarak, MTX kullanımıyla ilgili meydana gelebilecek istenmeyen etkileri önlemeye ve SİL ile ilişkili tedavi yaklaşımlarının güncelleştirilmesine ve değişik doz ve sürelerde tedavi uygulamalarına yönelik daha ayrıntılı çalışmaların planlanmasına ihtiyaç olduğunu kanaatine varılmıştır.
)
)
)
)
)
