Statinler 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA)’nın mevalonata dönüşmesini katalize eden bir enzim olan HMG-CoA redüktazın aktivitesini inhibe ederek plazma kolesterol seviyesini düşürmede ve koroner arter hastalıklarının tedavisinde sıkça kullanılan farmakolojik ajanlardır
1. HMG-CoA redüktaz inhibisyonu kanda LDL-kolesterol ve total kolesterol seviyesini azaltmasının yanı sıra birçok pleiotrofik etkiye sahiptir
2-4.
Bu kapsamda vasküler duvardaki trombojenik cevapları inhibe eder, oksidatif stress ve inflamasyonu azaltır, aterosklerotik plak stabilitesini artırır ve endotelyal fonksiyon düzenlenmesini indükler. Bu pleiotrofik etkilerini çoğunlukla GTPazların prenilasyonunun inhibisyonu vasıtasıyla gerçekleştirmektedir. GTPazlar birçok hücresel süreçte görev almaktadırlar. Statinlerin kolestrolden bağımsız etkileri, farnesilpirofosfat ve geranilpirofosfat gibi isoprenoid ara ürünlerin sentezini engelleme yeteneği ile sağlanır. Küçük GTP’ye bağlanan Rho, Ras ve Rac proteinlerin inhibisyonu statinlerin biyolojik etkilerine aracılık etmede önemli bir role sahiptir 5.
Statinlerin ventriküler aritmi ve atriyal fibrilasyon riskini azaltabildiği ve normal kolesterolemik koşullar altında bile kardiyovasküler hastalıklara sahip kişilerde morbidite ve mortalite oranlarını düşürdüğü ileri sürülmüştür 6,7. Bu bulgular statinlerin, iskemi ve hipertrofi gibi kalp hasarı oluşturulan modellerde sarkoplazmik retikulum Ca²⁺-ATPase (SERCA) ve ryanodin reseptörleri (RyR) gibi kalsiyum düzenleyici proteinler ve kasılma fonksiyonlarını etkilediğini ve apoptotik hücre ölümünü azalttığını gösteren deneysel bulgularla da desteklenmiştir 8.
Daha önce bazı statinlerin atrial miyositlerin K+ ve L-tipi Ca2+ kanal akımlarını (ICaL), aksiyon potansiyelini (AP) ve AP süresini (APD) akut uygulamada değiştirdikleri gösterilmiştir 9. Başka bir çalışmada 10 statinlerin, transmembran iyon kanallarının özelliklerinin değişimi sonucu ventriküler iletim ve uyarılabilirliğini etkilediği bulunmuştur. Bununla birlikte, statinlerin ventriküler aritmi gelişimine katkıda bulunduğu bilinen intrasellüler aşırı Ca2+ yüklenmesi ve sarkoplazmik retikulum hasarına yol açan iskemi-indüklü oksidatif stresi azalttığı kanıtlanmıştır 11. Hiperkolesterolemi geçmişi olan tavşanlarda yapılan bir çalışmada pravastatin tedavisinin endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) aracılı kardiyak ATP duyarlı K+ kanalları üzerine etki ederek hipertrofiyi engellediği gösterilmiştir 12. Başka bir çalışmada ise tavuk kardiyak hücrelerinde tedavide kullanılan dozdan daha yüksek konsantrasyonda lovastatin uygulamasının ICaL’i inhibe ettiği gösterilmiştir 13. Fare ventrikül hücrelerinde yapılan başka bir çalışmada AP plato fazında görevli ICaL, Kv1.5 ve Kv4.3 akımlarını atorvastatin ve simvastatinin nasıl etkilediği incelenmiş, simvastatinin ICaL akımlarını bloke ettiği ve nanomolar konsantrasyonlarda atorvastatin APD’yi uzatırken, simvastatinin kısalttığını bulmuşlardır 9.
Hidrofilik yapıda üçüncü jenerasyon sentetik bir statin olan rosuvastatin (RSV), hiperkolesterolemi tedavisinde kullanılmasına karşın normokolesterolemik durumda da anti-inflamatuar özellikleri gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda lökosit adhezyonunu azalttığı, trombosit agregasyonunu engellediği, santral kan akımının düzenlemesinde rol oynadığı iddia edilen RSV’nin antioksidatif ve kardiyovasküler koruyucu sonuçları da içeren bir takım pleiotrofik etkiler gösterdiği tespit edilmiştir 14. Bunun yanı sıra, RSV’nin ve atrovastatinin, anti-aritmik özelliklere de sahip olduğu gösterilmiştir 15.
Özetle, statinlerin genel olarak kardiyak iyon kanalları üzerine etkisini gösteren çalışmaların sınırlı olmasının yanında, özellikle RSV’nin kalp kası üzerine elektrofizyolojik etkisini gösteren bir çalışmaya rastlanmamıştır. Hormonlar, ilaçlar veya metabolizmada meydana gelen bir değişim bu akımları etkileyeceği 16 göz önüne alınarak RSV’nin de kalp kasının elektrofizyolojik özelliklerini etkileyerek iyon akımları üzerine doğrudan etki etmesi beklenmektedir. Bu çalışmada amacımız, RSV’nin iyonik akımlar ve AP üzerine etkilerini ortaya koymaktır.