Organizmadaki en büyük enerji kaynağı yağ dokusu olup, günümüzde yağ dokusunun sadece enerji deposu olarak görev yapmadığı, aynı zamanda çeşitli sitokin ve hormonlar sentezleyerek endokrin bir organ gibi çalıştığı bilinmektedir
1. Vücuttaki yağ dokusunun fiziksel koruma, enerji dengesi, enerji depolama, yağda eriyen vitaminleri depolama, ısı üretimi fonksiyonlarının yanında, adipositlerden salgılanan bazı proteinlerin (adipokinler) otokrin, parakrin ve endokrin etkileri olduğu belirtilmektedir. Ayrıca immün cevapta, kan dolaşımında, steroid metabolizmasında ve vücut dengesinde etkili rol oynadıkları da bilinmektedir
2. Yağ hücreleri beyaz ve kahverengi olarak ayrılmaktadır. Beyaz yağ dokusu, en büyük enerji deposudur ve enerji homeostazisi için oldukça önemlidir. Yağ depolamanın yanı sıra irisin gibi birçok molekülü sentezler ve salgılar
3. Kahverengi yağ doku ise bol damarlı olup yüksek metabolik aktiviteye ve zengin mitokondriye sahiptir. Kahverengi yağ dokunun yeni doğanlarda vücut ısısının düşmesine karşı koruyucu olabileceği de belirtilmektedir
4,5.
İrisin, Boström ve ark. tarafından 2012 yılında keşfedilmiş 112 aminoasitten oluşan polipeptid yapılı bir hormondur. Beyaz yağ dokusunu kahverengi yağ dokusuna çevirerek enerji harcanmasını sağlayan irisin, sistematik egzersiz yapıldığında, kişiyi metabolik hastalıklardan koruyan ve egzersizle iskelet kasından salınan bir proteindir 6. İrisinin ana kaynağı iskelet kası ve yağ dokusu olup, kalp dokusu, intrakraniyal arterler, miyelin kılıf, nöral hücreler, optik sinir, ovaryumlar, purkinje hücreleri, rektum, dil, mide, testisler ve tükürük bezlerinden salınmaktadır 7. İrisin serebrosipinal sıvı, beyin dokularının astrositleri, mikroglia ve nöronlarından da eksprese edilmektedir 8. İskelet kasından salınan irisin otokrin, parakrin ve endokrin etkili bir hormondur 9. İrisinin, kaslarda fibronektin tip III domain 5 (FNDC5) olarak adlandırılan bir membran proteini olduğu, bu proteinin dolaşıma proteoliz sonrası salındığı anlaşılmış ve FNDC5 proteininin proteolitik ürününe irisin adı verilmiştir. FNDC5 proteini irisinin prokürsörü olarak da isimlendirilmektedir 7. FNDC5 gen ekspresyonunun artması, enerji harcanmasını sağlayan ve egzersiz ile uyarılan kas tabakasından salınan peroksizom proliferatör ile aktive reseptör gama koaktivatör 1-alfa (PGC-1α) ile doğrudan ilişkilidir. FNDC5, PGC-1α’nın hedef proteinlerinden birisidir. Soğuk uygulaması ve egzersizden sonra, kastaki PGC-1α ekspresyonunun FNDC5 ekspresyonunu artırdığı böylece plazma irisin konsantrasyonunun arttığı ifade edilmektedir 10. İrisin seviyesindeki artış kahverengi yağ dokusunda ve mitokondriyal bir protein olan uncoupling protein 1 (UCP1) ekspresyonunda artışa neden olur 6. Mitokondrilerinde UCP1 pompaları artan beyaz yağ dokusu hücreleri, bej yağ dokusu olarak adlandırılmaktadır. Bu hücreler kahverengi yağ dokusu hücreleri gibi çalışarak termogenez sağlarlar 7. PGC-1α biyolojik sistemlerde enerji metabolizmasının programlanmasına aracılık eder. PGC-1α aynı zamanda birçok hücre tipinde oksidatif metabolizma ve mitokondriyal biyogenezi kontrol eder. Kas dokusunda PGC-1α ekspresyonu ve muhtemelen salınımı ile ilişkili olan FNDC5, IL-15, vascular endothelial growth factor (VEGFβ), lösin açısından zengin alfa-2-glikoprotein 1 (Lrg1) ve metalloproteinaz inhibitörü 4 (TIMP4) olmak üzere beş çeşit protein vardır 6,7. FNDC5, kahverengi yağ dokusundan Elov 13, Cox 7ave, Otop1 gibi genlerin ekspresyonunu artırırken, beyaz yağ dokusunun ürünü olan leptin salınımını azaltır 6. İrisinin esas fizyolojik rolü, kan dolaşımından beyaz yağ dokuya geçerek, beyaz yağ dokusunu kahverengi yağ dokusuna dönüştürerek yağ yıkımına neden olmasıdır. Kahverengi yağ dokusunda yağ yıkımı sırasında gerçekleşen olay ATP sentezi değil, ısı oluşumudur. ATP sentezini içermeyen bu biyokimyasal olay, kahverengi adipoz dokudaki UCP1 miktarlarının yükselmesinden kaynaklanmaktadır 6. Oluşan bu ısı, muhtemelen bebeklerde olduğu gibi yetişkinlerde de vücut ısısını düzenlemeye yardım eder. Kahverengi yağ doku hücrelerinin mitokondrilerinin iç zarında bulunan integral membran proteini, UCP1'in doğal bir reaktifidir 11,12. İrisin tarafından 25 kat yükseltilmiş olan UCP1, protonların ATP-sentaz kompleksinden geçmeden zarlar arası boşluktan matrise dönmesi için bir yol sağlar. Üretilen serbest enerji ATP tarafından yakalanamaz çünkü UCP1, ATP sentezinin solunum sürecini ayırır 6. Bu olay solunumu uyarır ve sistem proton gradyanını düzeltmek için daha fazla yakıt oksitler ve daha fazla proton pompalar 11,13. Bu koşullar altında oksijen kullanımı hızlı olduğu için serbest enerji, ısı olarak açığa çıkar 12,14. Böylece vücut ısısı artar ve kilo kaybına izin verir 6,13. Bu süreç, sıcakkanlı hayvanlarda vücut ısısının korunmasına katkıda bulunur 15. Lipit dokusunda ayrışan UCP1 miktarını artıran ve termogenezi indükleyerek kilo kaybına ve enerji tüketimine neden olan irisindir 6.
İrisin, enerji harcanmasını aktive etmek ve ısı açığa çıkışını artırmak için hücre içinde iki yolla etki eder. İlk yolda, irisin hormonu reseptörüne bağlandığında, lipolizi aktive eden siklik adenozin mono fosfat (cAMP)-protein kinaz A (PKA)-hormon sensitif lipaz (HSL)/perilipin yolağı aktive olur. Öncelikle hücre membranındaki adenilat siklaz enzimi aktive olur ve hücre içinde cAMP artışı gerçekleşir. Artan cAMP protein kinazı aktive ederek hormona duyarlı lipazın aktive edilmesini sağlar. Aktive olan hormona duyarlı lipaz etkisi ile lipoliz ve enerji harcanması artar. İkinci yolda ise irisin nükleusu bilinmeyen bir şekilde uyarır. UCP1 ekspresyonunu artırarak elektron transport sisteminde ATP üretimini azaltır ve ayırıcı gibi etki ederek ısı üretimini artırır. UCP1’in ekspresyonunun artması ve dolayısıyla ısı üretiminin artması insülin rezistansı olan bireylerde ve obezlerde glikoz/yağ metabolizması açısından enerji harcanmasını sağlayan etkili bir durumdur 16.
İrisin termojenik etkili olduğu için, yağ kütlesinin azaltılmasında önemli bir rol oynadığı ifade edilmektedir 6. İrisin seviyeleri kilo kaybı ile düştüğü için, dolaşımdaki irisin seviyelerinin vücut yağ kütlesinin bir göstergesi olabileceği de öne sürülmektedir 17. Bebeklerde kahverengi yağ dokusunun vücut ısısının düzenlenmesine katkıda bulunduğu bilinmesine rağmen 18, irisin hormonu bulununcaya kadar yetişkin fizyolojisindeki işlevi tam olarak anlaşılamamıştır. Ayrıca, egzersizin gıda alımını azaltmadığı, ancak yağ ve kalori yaktığı yaygın olarak bilinmesine rağmen, irisin bulununcaya kadar bu olayın moleküler mekanizması aydınlatılamamıştır 6. Bu nedenle, irisin izolasyonunun metabolik olayları büyük ölçüde açıklamaya yardımcı olabileceği ifade edilmektedir 14.
Son yıllarda, irisinin yağ dokusu üzerindeki etkilerinin yanı sıra kas dokusu üzerinde de pozitif etkilerinin olduğu belirtilmektedir. İrisin, kas dokuda protein sentezini artırmakta ve kas büyümesini uyarmaktadır. Yeni ortaya konulan bu özelliği, irisinin kas aktivitesi ve kas gücünün artırılmasında yani kas gelişiminde önemli bir role sahip olduğunu göstermektedir. İrisin hormonu enerji tüketimini artırarak kilo kaybına, yağ kütlesinin azalmasına ve beraberinde glikoz homeostazının iyileşmesine ve insülin duyarlılığının artmasına neden olmaktadır 6,19. Bu nedenle anti-obezite ve anti-diyabetik etkiden sorumlu olduğu düşünülmektedir 20. İrisin seviyesi egzersiz, yaş, cinsiyet, obezitede kas kütlesi ve soğuğa maruz kalma gibi çeşitli faktörlerden etkilenmekte, metabolik hastalıklar ve egzersizle iyileşen diğer bozukluklar için terapotik bir protein olarak düşünülebilmektedir 6. İrisinin bir egzersiz hormonu olduğu (Şekil 1) birçok literatürde 21,20 ifade edilmekte ve akut egzersiz programlarına yanıt olarak irisinin, çeşitli egzersiz uygulamaları (yüzme, tüm vücut titreşimi egzersizleri, direnç egzersizi vb.) sonrasında arttığı 22,23 belirtilmektedir.
Aerobik egzersizin irisin seviyesine etkisini araştırmak için 7 erkek 4 kadın gönüllüye aerobik antrenman yaptırılan bir çalışmanın sonuçlarına bakıldığında, çalışmanın 54. dakikasında irisin seviyesinin artış gösterdiği, 90. dakikada 54. dakikaya göre azaldığı, istirahat döneminde ise başlangıç seviyesinin altına düştüğü ifade edilmektedir 25. Öte yandan başka çalışmalarda düşük yoğunlukta yapılan aerobik egzersizin irisin seviyesini arttırdığı ve aerobik antrenmanın metabolik fonksiyonları ve yağ metabolizmasını iyileştirdiği bildirilmektedir 26,27. Yaş, antropometri, hormonal yapı ve kas kitlesinin insanlarda irisin salınımına daha fazla etkisinin olduğu öne sürülmektedir. Aynı zamanda irisin seviyesinin sporcularda obezlerden daha yüksek seviyede bulunduğu ve akut egzersizin FNDC5 ile dolaşımdaki irisin miktarını arttırdığı ifade edilmektedir 28. Yapılan bir çalışmada akut egzersizin irisin seviyesini değiştirmediği, uzun süreli yapılan egzersizin (16 hafta) irisin seviyesini arttırdığı, sporcuların sedanterlerden daha yüksek irisin seviyesine sahip olduğu bildirilmektedir 29. Wrann ve ark. 30 tarafından yapılan çalışmada egzersizin irisin salınımını arttırdığı ifade edilirken, Pekkala ve ark. 31 ’nın yapmış olduğu çalışmada egzersizin FNDC5 ve irisin üzerindeki etkilerinin tutarlı olmadığı ve sağlıktaki rollerinin sorgulanabilir olduğu, ayrıca düzenleyici mekanizmalar üzerine daha fazla çalışma yapılması gerektiği belirtilmektedir. Akut ve kronik formdaki egzersizin dolaşımdaki irisin seviyelerini ve iskelet kası FNDC5 gen ekspresyonunu modüle etmede etkili olmadığı bununla birlikte, egzersiz eğitimi tarafından kazanılan kas kütlesi ve kuvvet ile birlikte daha yüksek serbest yaşayan bir ambulatuvar aktivitenin pozitif metabolik sonuçlarının, dolaşımdaki irisin seviyeleri ile ilişkili olabileceği bildirilmektedir 32. Yapılan bir çalışmada dolaşımdaki irisin düzeylerinin gün içerisinde yaklaşık %29’luk bir dalgalanma ile gece-gündüz ritmi gösterdiği ve irisin düzeylerinin sabah 06.00’da en düşük akşam 21.00’de ise en yüksek değerlerine ulaştığı ifade edilmektedir. İrisin düzeylerinde gözlenen gece-gündüz ritmi bu hormonun kortizol ve melatonin hormonları gibi sirkadyen bir ritme sahip olabileceğini göstermektedir 33. Kronik egzersiz eğitiminin dolaşımdaki irisin seviyelerinde önemli bir düşüşe yol açtığı 34 egzersizin yapıldığı günün saatine bağlı olarak irisin salınımında olası farklılıkların ortaya çıkabildiği ve bunun sonucunda bu etkilerin gözlenebildiği ileri sürülmektedir 35. Egzersiz yaparken doğal olarak kaslarda üretilen irisinin, malign tümörler de dahil birçok sistemik hastalıkta koruyucu etkileri olduğu ifade edilmektedir 36,37. Meme kanserinde daha düşük irisin seviyelerinin olduğu irisin düzeylerindeki artışın meme kanseri olasılığını azaltabileceği bu nedenle hastalığın tespitinde kullanılabilecek bir biyobelirteç olabileceği öne sürülmektedir 38. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda irisin hormonu düzeyinin çok düşük olduğu ve hastalık ilerledikçe hormon düzeyinin daha fazla düştüğü, irisin hormon düzeyinin böbrek fonksiyonları ve insülin direnci ile pozitif korelasyon gösterdiği ifade edilmektedir 39.
İrisin hormonunun hücre içinde p38 mitoz aktive edici kinazları fosforilleyerek, hücre dışı sinyal ilişkili kinazı (ERK) aktive ederek kilo kaybına neden olduğu ve glukoz homeostazını sağladığı böylece obezite ve Tip 2 diyabeti önlediği (Şekil 2) bildirilmektedir 40.
İrisin enerji harcamasını, glikoz alımını ve glikojenolizi artırarak; glikoneogenez, adipogenez ve lipit birikimini azaltarak, glikoz homeostazı (Şekil 3) ve insülin duyarlılığı üzerinde olumlu rol oynamaktadır 42. Bu etkisini iskelet kasında insülin reseptörlerinin duyarlılığını artırması, pankreastaki β hücrelerinin aktivitesine katkıda bulunması ve beyaz yağ dokusunun kahverengi yağ dokusuna dönüşümünü sağlama mekanizmasıyla gerçekleştirmektedir 43.
Büyütmek İçin Tıklayın |
Şekil 3: İrisinin glikoz homeostazı üzerine etkisi42
*NAYKH: Nonalkolik Karaciğer Yağlanması Hastalığı, NASH: Nonalkolik Steatohepatit Hastalığı, T2DM: Tip 2 Diabetes Mellitus, KBY: Kronik Böbrek Yetmezliği |
Androjen reseptöründen bağımsız olarak yüksek dozda irisin hormonunun uygulanmasına bağlı olarak irisinin hücre ömrünü azalttığı bu nedenle de bu hormonun antikanser peptit olabileceği öne sürülmektedir 44. Miyokard infarktüsünde kalp dokusunda irisin düzeyininin araştırıldığı bir çalışmada, miyokard infarktüsünden bir-dört saat sonra irisin hormonu sentezinin düştüğü ve bu düşüşün diagnostik bir belirteç olarak kullanılabileceği ifade edilmektedir 45. Obez ve aynı zamanda tiroid hastalığı olan hastalarda hipotiroid grubunun irisin hormonu seviyelerinin daha yüksek olduğu, tüm bireylerde irisin düzeylerinin tiroid stimülan hormon (TSH) ile pozitif, serbest T4 ile negatif ilişkili olduğu bildirilmektedir 46.
İrisinin, iskelet kası ve yağ doku üzerindeki etkilerinin yanı sıra merkezi sinir sistemi üzerinde de rolü olabileceği bildirilmektedir. FNDC5’in bir üst basamağı olan PGC-1α’nın beyinde yararlı etkilerinin olduğu belirtilmektedir 47,48. Egzersizin beyin üzerindeki etkilerinin en çok hipokampusta ve beynin öğrenme ve hafıza ile ilgili bir parçası olan dentat girusta belirgin olduğu ifade edilmektedir 30. Deneysel çalışmalar irisinin merkezi sinir sisteminde antidepresan 49, motor performansı artırma 50, nöroproteksiyon ve hipokampal nörogenezis 51 gibi etkilerinin olabileceğini de ileri sürmektedir. Düzenli aerobik egzersiz yapılmasının azalmış anksiyete ve artan irisin seviyeleri ile ilişkili olduğu ayrıca egzersiz uygulamasının periferik irisin seviyesinde artışa neden olduğu ve bunun da beyni doğrudan etkilediği ifade edilmektedir 52. Sıkıntı bozukluğu olan hastaların daha düşük irisin seviyelerine sahip olduğunu bildirilmektedir 53. Yapılan bir çalışmada depresif benzeri davranışların, irisin enjeksiyon tedavisi ile tersine çevrildiği ve irisinin antidepresan benzeri etkilere aracılık etmedeki potansiyel rolü için kanıt sağlayabileceği öne sürülmektedir 49. İrisinin antidepresan benzeri davranış göstermesinin nedeninin beynin prefrontal korteksindeki enerji metabolizması üzerindeki etkileriyle ilişkili olabileceği düşünülmektedir 54. Amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarında yapılan çalışmada, dolaşımdaki irisin düzeylerinin sağlıklı kontrollerden yaklaşık dört kat daha fazla olduğu ve bu durumun özellikle hipermetabolik durumu olan hastalar için geçerli olduğu bildirilmektedir 55. Egzersizi takiben irisin sentezinin, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü 3 (STAT3) sinyali yoluyla, hipokampal proliferasyonu arttırarak Alzheimer risklerinin azalmasına katkıda bulunabileceği öne sürülmektedir. Hem irisin ve FNDC5 hem de PGC-1α, Alzheimer hastalığının patogenezinin düzenlenmesinde rol oynamaktadır 49. PGC-1α’nın, nörolojik bozuklukların erken aşamalarında enerji metabolizmasının önemli bir denetleyicisi olduğu bildirilmektedir 47. İrisinin iskemik inmenin tedavisi ve önlenmesinde de umut verici bir ajan olabileceği belirtilmektedir. Protein kinaz B (AKT) ve extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 (ERK1/2) sinyal yollarının aktivasyonuyla nöronal yaralanmaya karşı koruma sağladığı ileri sürülmektedir. İskemiye bağlı nöronal hasarı azalttığı için irisinin nöroprotektif bir ajan olduğu düşünülmektedir 56. Deneysel Alzheimer modelinde düzenli egzersizin hafızayı artırabileceği ve FNDC5/irisin seviyelerinin kaybını hafifletebileceği ve irisinin nöronların amiloid-β oligomerlere bağlanmasını engelleyebileceği 57, plazma irisin seviyelerinin nörolojik eksiklik skoru, plazma TNF-α, plazma IL-6 konsantrasyonları ve beyin enfarktüs hacmi ile negatif ilişkili olabileceği ifade edilmektedir 56. İrisinin Alzheimer hastalığında hipokampus üzerine egzersizin nörogenez etkisine 58, Parkinson ve diğer bazı nörodejeneratif hastalıklarda olumlu etkilere aracılık edebileceği de düşünülmektedir 59,60. İrisinin fizyolojik konsantrasyonları (5-10 nmol/lt) hipokampal nöronal hücre çoğalması üzerinde herhangi bir etkiye sahip değilken, farmakolojik konsantrasyonlarda (50-100 nmol/lt) proliferasyon düzeyini arttırdığı ve hipokampal nörogenezin irisin tarafından doz bağımlı olarak düzenlendiği belirtilmektedir 51.
)
)
)
