Sitokinlerin çoğu temel olarak çok küçük miktarları ile etkili olan, kısa yarı ömürlü, parakrin ve otokrin aktivitelere sahip, glikoprotein yapıda moleküllerdir. Bununla birlikte, bir kısım sitokinler endokrin yolla vücudun uzak bölgelerine periferik dolaşım ile ulaşarak, bu bölgelerde de etkili olurlar. Böylece serumda bazı durumlarda saptanabilir konsantrasyonlara ulaşabilirler. Örneğin: Menin-gokokal menenjit
24, lepramatöz lepra, leyişmaniyoz
25, gonore
26 ve candidioz
27 gibi enfeksiyöz durumlarda, SLE
28 ve polimiyalji romatika
29 gibi otoimmün hastalıklarda, çeşitli çoğul organ yetmezliği durumlarında
30, akut pankreatitte
31, endometriosiste
32, prostat kanserinde
33 ve myokard enfarktüsünde
34 hastalık seyri ile yüksek serum sitokin konsantrasyonları arasında ilişki olduğu gösterilmiştir.
Başarılı gebeliği olan kadınlar ile RSA’lı kadınların periferik kan lenfositlerinin hücre kültürlerinde plasental antijen stimülasyonu ile elde edilen sitokin konsantrasyonları karşılaştırıldığında; RSA grubunda düşük Th2 ve yüksek Th1 sitokin konsantrasyonları saptanırken, başarılı gebeliği olan kadınlarda Th2 sitokin konsantrasyonlarının yüksek olduğu gösterilmiştir 16,35. Benzer sonuçlar mitojen ve antijenle indüklenmiş periferik kan lenfositlerinin sitokin cevabının gösterildiği çalışmalardan da elde edilmiştir 15,36.
Mevcut çalışmada, periferik serum örneklerinde Th1 cevabını ölçmek amacıyla IFN-γ ve TNF-α, Th2 cevabını ölçmek amacıyla da IL-4 ve IL-10 konsantrasyonları ölçüldü. IFN-γ, RSA yapan kadınların serum örneklerinde diğer gruplardan anlamlı olmamakla birlikte yüksek olma eğiliminde idi. Bu bulgular, bir Th1 cevabı olan IFN-γ artışının RSA ile ilişkili olabileceği fikrini destekler niteliktedir 19. Aynı zamanda, sağlıklı gebeliklerde, gebe olmayanlardan daha düşük serum IFN-γ konsantrasyonlarının bulunması sağlıklı gebeliklerin baskılanmış Th1 cevabı ile birlikte olduğu görüşünü desteklemektedir 11.
Maksheed ve ark., RSA’larda ölçülen serum TNF-α konsantrasyonunun, sağlıklı gebeliklerden daha yüksek olduğunu göstermişlerdir 20. Benzer sonuçlar başka araştırıcılar tarafından da rapor edilmiş ve abortus ile periferik kan TNF-α konsantrasyonları arasında ilişki olabileceğini bildirilmiştir 37,38. Bizim çalışmamızda da TNF-α konsantrasyonu istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte RSA yapanlarda normal gebelere göre yaklaşık üç kat yüksek bulundu. Schust ve Hill 39, erken gebelikte serumdan IFN-γ’nın ölçülemeyeceğini buna karşın TNF-α konsantrasyonlarının ölçülebileceğini, ancak, bunun da gebeliğin ne şekilde seyredeceği ve sonlanacağı hakkında bir fikir veremeyeceğini iddia etmişlerdir. Yine de, bizim çalışmamızda da saptandığı gibi erken gebeliklerde ve RSA’larda serum IFN-γ ve TNF-α ölçümünün yapılabildiğini 19,20 ve gebelik seyri ile ilişkili olduğunu bildiren raporlar 40,41, gebelikte periferik serum Th1 sitokinlerinin artmış konsantrasyonları ile RSA’nın ilişkili olabileceği fikrini desteklemektedir.
Sağlıklı gebelikte PKMH’lerinde, IL-4 üretiminden sorumlu m-RNA ekspresyonunda anlamlı bir artış olduğu bildirilmiştir 42. Sağlıklı gebelerde ve RSA’larda serum IL-4 konsantrasyonlarının ölçülemeyeceği yönünde raporlar olmasına rağmen 20, Deneys ve De Bruyere, hem RSA’larda hem de sağlıklı gebelerde bu sitokinin ölçümünü yapabildiklerini ve RSA’larda daha düşük serum IL-4 konsantrasyonu tespit ettiklerini bildirmişlerdir 43. Qui ve ark., serum IL-4 konsantrasyonunun normal gebelerde, gebe olmayanlar ve açıklanamayan RSA’lara göre anlamlı derecede daha yüksek olduğunu rapor etmişlerdir 44. Bizim sonuçlarımız yukarıdaki raporları destekler niteliktedir ve serum IL-4 konsantrasyonunun sağlıklı gebeliklerde arttığını, RSA’larda ise bu artışın gerçekleşmediğini düşündürmektedir.
Bir Th2 sitokini olan IL-10’un abortus eğiliminde olan farelere enjeksiyonu ile fetal kaybın önlenebildiği gösterilmiştir 45. Mitojen ve trofoblastik antijenler ile indüklenen PKMH’lerinin başarılı gebelikleri olan kadınlarda, RSA’lı kadınlardan daha fazla konsantrasyonda IL-10 salgıladığı görülmüş 15,16,35,36 ve IL-10’un normal gebeliğin sürdürülmesinde gerekli bir Th2 sitokini olduğu düşünülmüştür 46. Mevcut çalışmada serum IL-10 konsantrasyonları, tüm gebeliklerde gebe olmayanlardan daha yüksek değerlerde saptandı. RSA ve RSA öykülü grupta ölçülen serum IL-10 konsantrasyonları, istatiksel olarak anlamlı farklılık göstermemekle birlikte, normal gebe grubunda ölçülen düzeyin yaklaşık yarısı kadar konsantrasyonda bulundu. Bazı otörler periferik kanda IL-10 düzeylerini sadece doğum ve abortus anında ölçebildiklerini belirttikleri halde 20, bazıları da sağlıklı gebeliklerde artmış konsantrasyonlarının bulunduğunu rapor etmişlerdir 19. Qui ve ark., serum IL-10 konsantrasyonlarının açıklanamayan RSA’lı kadınlarda gebe olmayanlardan daha düşük olduğunu göstermişlerdir 44. Bizim sonuçlarımız da başarılı gebeliklerin artmış IL-10 konsantrasyonları ile birlikteliğini desteklemektedir.
Th1 cevabı baskınlığının nasıl RSA’ya neden olduğu ya da baskın Th2 cevabının sağlıklı gebeliğin devamına nasıl katkı sağladığı konusunda bir model açıklamak henüz tam olarak mümkün olmamıştır. Yine de, Th1 cevabı için IL-12 ve nitrik oksidin, makrofajlarda TNF-α üretimi için mutlak gerekli olduğu, Th2 cevabı için de IL-12 cevabının baskılanmasının gerektiği düşünülmektedir 19. Hayvan çalışmaları IL-12 ile birlikte ortaya çıkan nitrik oksidin ya erken gebelik kaybını düzenleyen molekül olarak ya da abortustan önce desidual makrofajların in situ aktivasyonunda müdahil molekül olarak katkıda bulunduğunu düşündürmektedir 47. Fetomaternal yüzde Th2 baskınlığının bir nedeninin gebelikte artan progesteron olduğu düşünülmektedir. Hem IL-4 hem de IL-10’un, Th1 hücreleri ve makrofajların gelişmelerini ve fonksiyonlarını inhibe edebildikleri, böylece de fetal allogreftin reddini önleyebildikleri de bir başka açıklama modelidir 48. Bizim çalışmamızda ele edilen serum IL-10 artışının nedeninin maternofetal yüzdeki durumun periferik dolaşımdaki yansıması olduğunu düşünmekteyiz.
Yukarda anlatıldığı gibi, her ne kadar bazı hastalık halleri ile serum sitokin konsantrasyonları arasında ilişki gösterilebilse de 24-34 bu her zaman mümkün olmamaktadır 20,39. Serum sitokinlerinin araştırıldığı çalışmalarda; sitokinlerin farklı yarılanma ömürlerine sahip olduğu, bazılarının daha hızlı yıkıldığı ve sitokin ölçümünde kullanılan kitlerin henüz tam olarak standardize edilemediği göz önünde bulundurulmasının faydalı olacağını düşünmekteyiz.
RSA’larda lenfositlerin rolünü değerlen-direbilmek için T lenfositlerin iki alt grubu olan CD4+ ve CD8+ hücrelerinin yüzdeleri akım sitometrisi ile periferik kanda analiz edildi. Grupların CD4+ ve CD8+ yüzdeleri benzer bulundu ve gruplar arasında anlamlı fark tespit edilmedi. Psarra ve ark., açıklanamayan RSA’lı ve gebe olmayan kadınların periferik kanlarında CD4+ ve CD8+ hücre yüzdelerinin iki grup arasında farklı olmadığını belirtmişlerdir 22. Sağlıklı ve RSA’lı gebelerin periferik immün profillerinin karşılaştırıldığı bir başka çalışmada her iki grup arasında CD4+ ve CD8+ yüzdelerinin farklı olmadığı bildirilmiştir 23. Bu çalışmaların sonuçları bizim sonuçlarımız ile uyumlu görünmektedir. CD4+ ve CD8+ hücre yüzdeleri ile RSA ilişkisini maternofetal yüzeyde araştırmak amacıyla Vassiliadou ve ark., endometrium dokusu üzerinde, CD4+ ve CD8+ hücrelerinin abortuslu ve normal gebeliği bulunan grup arasında farklı olmadığını rapor etmişlerdir 49. Böylece, asıl belirleyici olanın CD4+ ve CD8+ hücre oranlarından çok, bu hücrelerin ortak sitokinleri salgılayabilme özelliklerinin 9, ilk kez uyarıldıkları mikro çevrenin antijen yapısının ve salgıladıkları sitokin konsantrasyonlarının 50 olduğu düşünülmektedir.
Sonuç olarak mevcut çalışmada RSA’lı kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte serum Th1 cevabı artışı eğiliminin gözlenmesi, RSA ile Th1 baskınlığı arasında ilişki olabileceği yönündeki görüşleri destekler niteliktedir. Sağlıklı gebelikler ise periferik kanda artmış Th2 cevabı ile ilişkili görünmektedir. RSA’larda baskın Th1 cevabının düzeltilebilmesi amacıyla çalışmalar planlanmasının ve bu çalışmalar ile elde edilecek bilgilerin, RSA’lı kadınların sağlıklı gebelik beklentilerine katkı sağlayacabileceğini düşünmekteyiz.
Teşekkür
Çalışmaya verdikleri destekten dolayı Fırat Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri (FÜBAP 824 numaralı proje) yönetimine teşekkür ederiz.
)
)
)
)
)
)
