Oksijen, vücut için vazgeçilmez bir elementtir
1. Serbest radikaller (ROS) ise,
yapısında en az bir tane eşlenmemiş elektron bulunduran reaktif karakterdeki atom veya
molekülleri ifade eder
2,3. Vücuda alınan oksijenin yaklaşık %3-5'i oksijen serbest
radikallerine çevrildiği için ROS hücrede devamlı üretilmektedir
4.
Serbest oksijen radikallerinin çoğu normal aerobik metabolizma sırasında,
radyasyon ve çevre kirliliğine maruz kalma durumunda vücutta düşük miktarlarda üretilir
ve hücrelerde daima düzeltilebilen tahribatlara neden olur5,6.
Bu derlemede, serbest radikaller ile bazı viral ve kronik hastalıklar arasındaki
karşılıklı ilişkiyi açıklanmaya çalışılmıştır.
Reaktif Oksijen Partikülleri
Enfeksiyöz ajanlar ve bağışıklık sisteminin fagositoz yapan hücreleri (nötrofiller,
eozinofiller, monosit ve makrofajlar), çok hızlı O2 tüketerek serbest radikallerin ana
kaynağını oluşturan solunum patlamasına yol açarlar4,7.
Serbest radikaller, hücre metabolizması sırasında meydana gelen enzimatik
reaksiyonlarda ara ürünler olarak enzimlerin aktif yerinde devamlı oluşmaktadır. Ara
ürünler olarak bilinen reaktif oksijen türleri ve reaktif nitrojen, bazen enzimlerin aktif
yerinden sızarak moleküler oksijenle kazara etkileşir ve serbest oksijen radikallerini
meydana getirirler1,8. Kararsız yapıdaki bu reaktif oksijen türleri, kararlı hale gelmek
için hücrelere saldırmakta ve hücre bileşenlerine zarar vermek suretiyle çeşitli
hastalıklara yol açmaktadır9,10.
Direk kendisi zararlı etkiye sahip olmayan süperoksit radikali, bu etkisini hidrojen
peroksitin kaynağı ve geçiş metalleri iyonlarının indirgeyicisi olarak göstermektedir8.
Bu radikaller serbest radikal zincir reaksiyonlarını başlatarak hücrede karbon merkezli
süperoksit, hidrojen peroksit, hidroksil radikali, organik hidroperoksit, hipoklorit,
peroksinitrit, alkoksi ve radoksi radikalleri gibi çeşitli oksidantların oluşumuna neden
olurlar5.
Organizmada en çok görülen ROS doymamış yağ asitlerinin alil grubundan bir
hidrojenin çıkmasıyla oluşan lipid radikalidir. Bu yapı önce oksijenle tepkimeye girerek
lipid peroksi radikalini, daha sonrada lipidlerle zincir reaksiyon yapmak suretiyle lipid
hidroperoksitleri oluşturur11-13. Ortamdaki demir (Fe+2) ve bakır (Cu+1) iyonları hem
lipid peroksit oluşumunu hızlandırmakta, hem de bu radikali sitotoksik ürünlere
dönüştürmektedirler2,13.
Reaktif oksijenler elektron almak üzere lipidler,
proteinler, karbonhidratlar ve DNA ile reaksiyona
girmektedirler. Bu oksidantlar fazla miktarda olduğunda
membrandaki lipidlerin peroksidasyonuna yol açarak
permeabilitenin bozulmasına, dolayısıyla hürce içi iyon
dengesizliğine neden olmaktadırlar14. Ayrıca,
proteinlerin, DNA ve RNA gibi moleküllerin yapısını
bozarak birçok hastalığın oluşumunda önemli rol
oynamaktadırlar15.
Reaktif oksijen türleri, hücre zarında bulunan
doymamış yağ asitlerinin peroksidasyonuna neden
olarak asıl toksik etkilerini gösterirler16,17. Lipid
peroksit radikalleri, bir yandan hücre membranındaki
diğer doymamış yağ asitlerini etkileyerek yeni lipid
radikallerinin oluşumuna yol açarken diğer taraftan açığa
çıkan hidrojen atomlarını alarak lipid peroksitlerine
dönüşürler ve böylece olay kendi kendini katalizleyerek
devam eder12,13,18,19.
Malondialdehid (MDA) gibi tiyobarbütirik asid
reaktifleri lipid peroksitlerin en çok bilinen aldehid formu
olup, araşidonik asidin oksijenasyonu ya da poliansature
yağ asitlerinin enzimatik olmayan oksidatif yıkımı sonucu
ortaya çıkmaktadır12-14,16,20. MDA, hücre zarındaki
komponentlerin polimerizasyonu ve çapraz
bağlanmasına neden olarak iyon transportu, enzimatik
aktivite, hücre yüzey determinantlarının agregasyon
durumları ve intrensik membran özelliklerini
değiştirmektedir15. MDA, profibrogenetik sitokinleri
(transforming growth faktör-ß1 = TGF-ß1) salan Kupffer
hücrelerini aktive etmekte, ayrıca kollagen gen
ekspresyonunu ve üretimini artırmaktadır. Bu nedenle,
lipid peroksidasyonun son ürünlerinden olan MDA
ölçümü hücresel hasarın derecesini ölçmede
kullanılmaktadır. ROS'un direk ölçümü zor olduğu için
moleküler ve enzimatik antioksidanların doku ve kandaki
düzeyleri oksidatif durumu yansıtmaktadır15-17,21-23.
Koksidiyozisli danalarda MDA seviyesinin arttığı ve
buna bağlı olarak vücut savunma sisteminin
bozulabileceği ifade edilmektedir24. Kızıl ve Yüce25,
koksidiyozisin köpeklerde oksidatif strese neden
olduğunu bildirmişlerdir.
Radikaller; süperoksit, hidroksil radikali, peroksil,
alkoksi ve radoksi radikalleri, semikinon radikal,
hemoproteine bağlı serbest, radikaller, organik
hidroperoksit, hipoklorit ve nitrik oksit olarak bilinmektedir2,4.
Hidrojen peroksit, peroksinitrit, lipid hidroperoksid,
hipohalöz asit, N- halojenli aminler, singlet oksijen, ozon,
azot dioksit ve hipokloröz asit ise radikal değildir2,4.
Bazı toksik maddeler hücrede ya serbest radikal
üreterek ya da antioksidan aktiviteyi düşürerek serbest
radikal üretimini artırırlar. Örneğin; azot dioksit gazının
kendisi (NO2) lipid peroksidasyonunu başlatan etkili bir
serbest radikaldir. Karbon tetraklorür (CCl4)'ün
karaciğerde triklorometile, onunda moleküler oksijenle
etkileşerek peroksil radikaline dönüşmesi serbest oksijen
radikaline dönüşen toksinlere örnektir. Yine karaciğerde biriken paraquatın metabolizması sonrasında bol
miktarda süperoksit radikalinin sentezlendiği
bilinmektedir. Karaciğerde glutatyon miktarını azaltan
parasetamolün antioksidan savunma sistemini azaltarak
etki gösterdiği ifade edilmektedir8,15,22.
Süperoksit üretiminin görüldüğü ana noktalardan
birisi mitokondriyal elektron taşıma zincirindeki Koenzim
Q'dur2,8. Süperoksit anyonu elektron taşıma zinciri
tarafından diğer noktalarda da üretilmektedir. Diğer
ROS'u üreten bu radikal, kaynaklandığı yerden fazla
uzağa sızmamaktadır4.
Hidrojen peroksit bir serbest radikal değilse de, bir
geçiş metali (Fe+2) ile tepkimeye girerek serbest radikal
üretmekte ve hücre zarları üzerinden hücreye
girebilmektedir4,11. Hidrojen peroksit (H2O2),
süperoksidin (O2
−) çevresindeki moleküllerden bir
elektron alması veya moleküler oksijenin çevresindeki
moleküllerden iki elektron alması sonucu oluşan
peroksitin iki proton (H+) ile birleşmesi sonucu meydana
gelir. Hidrojen peroksidin biyolojik sistemlerdeki asıl
üretimi süperoksidin dismutasyonu ile olur. Yağda
çözünen bu radikal, oluştuğu yerden uzakta olan fakat
Fe+2 içeren membranlarda bile hasar oluşturabilir2,8.
Radikaller içinde biyolojik moleküllere saldıran en
tepkici tür hidroksil radikalidir. Bu radikal, Fenton ve
Haber-Weiss reaksiyonu (Fe+2 ve Cu+ varlığında) sonucu
H2O2'ten sentezlenirken, suyun yüksek enerjili iyonize
edici radyasyona maruz kalması sonucunda da
oluşmaktadır4,11. Bu moleküller tiyil radikalleri,
karbon merkezli organik radikaller, organik peroksitler
gibi yeni radikalleri oluşturarak büyük hasara neden olur8.
Nitrik oksit (NO) bir radikal olarak, aynı anda tek
elektronda içeren Fe+2 içerikli bileşiklere bağlanarak direk
toksik etki göstermektedir. Aynı zamanda, NO yangı
sırasında çok yüksek derişimdedir ve peroksinitrit
yapmak üzere süperoksitle ya da N2O3 yapmak üzere O2
ile enzimatik olmayan yoldan birleşir. Serbest radikal
olmayan peroksinitrit kararlı, direk toksik etkili ve güçlü
bir oksitleyici ajan olarak bilinmektedir2,4,16.
Antioksidanlar
ROS'un vücutta meydana getirdiği hasarları önlemek
üzere vücutta görev yapan savunma sistemlerine,
antioksidan savunma sistemleri adı verilir. Serbest
oksijen radikalleri ile ilgili teori yaklaşık 50 yıl önceden
beri bilinse de, son 20 yılda antioksidanların hastalıklara
karşı koruyucu etkisi önem kazanmıştır26,27.
Antioksidan olarak hareket edebilen birçok farklı madde
bulunmaktadır. Antioksidanlar, peroksidasyon zincir
reaksiyonunu engelleyerek veya reaktif oksijen türlerini
toplayarak lipid peroksidasyonunu engellemektedirler.
Antioksidanlar, oksidatif zararın DNA'ya olan etkisini ve
hücre bölünmesindeki anormal artışı azaltmak suretiyle
kansere karşı koruyucu etki yaparlar3,11.
1990 yıllarında arteriyosklerozis, kanser, görme kaybı
ve bazı kronik hastalıkların serbest radikallerin
zararından ileri geldiğinin ortaya konulmasıyla antioksidanların önemi anlaşılmaya başlanmıştır.
Antioksidanlardan zengin meyve ve sebzeleri az
miktarda tüketen insanlarda kronik hastalıkların riskinin
arttığı görülmüştür10,28.
Endojen-eksojen ya da enzimatik-non enzimatik
şeklinde sınıflandırmalara tabi tutulabilen antioksidan
sistem, normal şartlarda serbest radikal üretimiyle denge
halindedir11,18,29.
Enzimatik antioksidanlar; sitokrom oksidaz,
süperoksit dismutaz (SOD), katalaz, glutatyon,
peroksidaz (GSH-Px), glutatyon-transferaz,
hidroperoksidaz, tioredoksin reduktaz, eozinofil
peroksidaz, oksijenaz-L ve nitrikoksid sintaz'dan
oluşmaktadır3,4,10,11,18,29-32.
Her hücre için esansiyel bir enzim olan süperoksit
dismütaz (SOD), peroksinitrit oluşumunu engeller. Ayrıca
zincir tepkimelerin çok güçlü bir başlatıcısı olan
süperoksiti O2 ve hidrojen peroksite çevirerek oksidatif
strese karşı birinci savunma hattını oluşturur. Hidrojen
peroksit, diğer ROS'a çevrilmediği sürece toksik değildir.2,4,23.
Hücrede peroksizomlarda bulunan katalaz enzimi
(CAT), hidrojen peroksitin dismutasyonundan
sorumludur. Bu nedenle, en yüksek aktivite
peroksizomların yoğun olduğu kan, kemik iliği, müköz
membranlar, böbrek ve karaciğer gibi organlarda
görülmektedir. Katalaz, immun sistem hücrelerinde
hücreyi kendi solunum patlamasına karşı korumakla
görevlidir2,4.
Glutatiyon (γ-glutamilsisteinilglisin) vücudun oksidatif
strese karşı korunmada kullandığı ana araçlardan bir
tanesidir19,31. Hücrenin yükseltgenme-indirgenme
dengesini koruyan önemli bir indirgen ve antioksidandır.
Proteinlerdeki sülfidril (–SH) grupların korunması ve
amino asitlerin hücre içine taşınmasında rol
oynamaktadır2. GSH-Px tarafından katalize edilen
tepkimelerde tepkici –SH grupları H2O2'i suya, lipid
peroksidleri de toksik olmayan alkollere indirgemektedir.
Yani elektronları glutatyondan hidrojen perokside
aktarmaktadır. İndirgenmiş olan glutatyon ise, redüktaz
ile yenilenmektedir. GSH-Px, hücrede esas olarak sitozol
ve mitokondrilerde bulunur ve peroksizomlar dışında
oluşan H2O2'nin dismutasyonunda kullanılır4,17,33.
Non-enzimatik antioksidanlar ise C ve E vitamini, β-
karoten, metallotionin, poliamin, melatonin, NADPH,
adenozin, sistein, hemosistein, koenzim Q-10, ürat,
ubikuinol, fitoöstrojenler, lipoik asit, flavonoidler,
polifenoller, flavonoidler, taurin, seruloplazmin,
hemoglobin, bilirubin, metionin, s-adenozil L-metionin,
resveretrol, lökopen, nitroksidler, idebenonun,
propofolun, selenyum ve manganez' den oluşmaktadır3,4,8,10,11,18,29-32.
Doğada yaygın şekilde bulunan vitamin E (α-
tokoferol); hücre membranlarını radikallarin peroksidatif
hasarından koruyan, ve lipitte çözünen doğanın en etkin
zincir kırıcı antioksidandır. Lipid peroksi radikaline bir
elektron vererek radikali zararsız hale getirir ve hücrelerin zarar görmesini engeller. α-tokoferol hem
membran yüzeyinde antioksidan etki yapmak, hem de
membran stabilizasyonunu sağlamak suretiyle iki görev
yapmaktadır4,34-36.
Yapılan çalışmalarda35,37 rasyona 800-1600
IU/gün vitamin E ilavesinin besi sığırlarında ağırlık artışı
ve Enfeksiyöz Bovin Rhinotracheitis (IBR) insidansında
%12-27 oranında azalmaya neden olduğu
bildirilmektedir. Yine koyun çiçeğinde vitamin E
miktarının azaldığı ve antioksidan sistemin zayıfladığı
tespit edilmiştir38. Akut enfeksiyonlarda plazmada
makroligandlara bağlı olan Zn buradan ayrılarak amino
asit mikroligantlara bağlanmakta ve glomerular
filtrasyona rahatlıkla geçerek vücuttaki konsantrasyonu
azalmaktadır37,39. MDA 4-hidroksinonenal ve
hidrojen peroksit gibi oksidantların etkisini azaltan
antioksidatif ajanların viral titreyi düşürmediği
bildirilmiştir. Oysa E vitamini ilave edilmiş diyetle
beslenen influenzalı yaşlı farelerin akciğer viral titreleri
kontrol grubuna kıyasla önemli ölçüde düşük
bulunmuştur. IL-6 ve TNF-alfa gibi enfeksiyöz ajanların
anoreksiye neden olarak kilo kaybına yol açtığı
bildirilmektedir. Vitamin E ise bu ajanların anoreksik
etkisini önlemek suretiyle kilo kaybını ve viral titreyi
azaltmaktadır39.
Sitozolde bulunan Vitamin C (Askorbik asit) hayati
öneme sahip indirgeyici bir ajandır. Bir elektron vericisi
olarak bilinen vitamin C, indirgenmiş vitamin E'yi tekrar
rejenere ederek antioksidan etkisini göstermektedir.
Suda çözünen bu vitamin, ayrıca kan, membran ve
lipoprotein taneciklerinde bulunan yağda da çözünür.
Kollajen ve hormon sentezi, immun sistemi destekleyici
ve bazı tepkimelerde oksidasyon-redüksiyon koenzimi
olarak görev alması yanında, serbest radikal
savunmasında da rol oynamaktadır1,4,10,34,36,40.
Isı ve rutubet stresine maruz bırakılan broiler ırkı
tavuklarda vitamin C ve E (sırasıyla 200 ve 250 mg/kg)
kombine ve bireysel olarak kullanılmış, sonuç olarak
vitaminlerin birlikte verilmesinin daha yüksek bir eritrositik
antioksidan seviye sağladığı görülmüştür41.
L- askorbik asit, başta influenza virüsü olmak üzere
iyi bilinen bir anti-viral ajandır40,42. Vitamin C
sentezleyemeyen Gulo farelerde yapılan çalışmada42,
C vitaminin enfeksiyonun erken döneminde influenza
virüsüne karşı IFN - α / β artan üretimi ile in vivo anti-viral
bağışıklık etkisini gösterdiği bildirilmiştir. Serbest oksijen
radikallerinin etkilediği atlarda, bronkoalveolar lavaj
sıvısındaki askorbik asit konsantrasyonu kontrol
grubundan daha düşük bulunmuştur43.
Vücutta sentezlenemeyen karotenoidler (β-karoten)
suda çözünmeyen, vitamin A'nın öncü maddesi olarak
bilinen, bitkilerde bulunan ve açık sarı-kırmızı renk veren
pigmentlerdir. β-karoten, ileri derecede tepkici oksijeni
(singlet) baskı altına alarak yağ dokuya zarar veren
peroksitlerin oluşumunu engeller. Karotenoidler zincir
kırıcı etki yaparak kanser, ateroskleroz ve diğer bazı
hastalıkların ilerlemesini yavaşlatabilmektedir. Fakat
serbest radikalin pro-oksidan şeklinde olması β-karotenin
etkisini engellemektedir4,44,45. Bir çalışmada46, klinik mastitisli ineklerde oksidatif stresin geliştiği, β-
karoten seviyesinin subklinik mastitisli ve sağlıklı
ineklerden daha düşük olduğu saptamıştır.
Süperoksit radikalleri enzimatik dismutasyonla
temizlenirken, antioksidan olarak bilinen fakat enzim
olmayan bileşikler de organizmada oksijen radikallerinin
temizlenmesini sağlarlar29,47.
Oksidatif Stres
Vücudun antioksidan savunma sistemi ile serbest
radikaller arasındaki dengenin oksidanlar lehine kayması
durumuna oksidatif stres denilmektedir45.
Oksidatif stres, hücre membranı ve diğer hücre
bileşenlerinin değişimiyle sonuçlanan lipidlerin ve diğer
makromoleküllerin oksidatif tahribatına yol açarak7
hücrenin nekroz ve ölümüne dolayısıyla doku hasarı ve
kronik hastalıklara sebep olmaktadır48,49.
Sigara, viral enfeksiyonlar, yangı, iskemi-reperfüzyon,
geçiş metallerinin aşırı birikimi, kanser ilaçları ve
radyasyon gibi pek çok sebep oksidatif stresi artırabilir50. İyonize radyasyona maruz kalan hücrelerin normal
hücrelere göre oksidatif strese karşı daha duyarlı olduğu
ileri sürülmektedir12.
Hastalıkların Patogenezisinde Oksidatif Stresin
Önemi
Serbest oksijen radikallerinin, kurşun zehirlenmesi,
karbon tetraklorüre bağlı karaciğer hasarı, aminoglikozid,
ağır metal nefrotoksisitesi gibi ilaç ve toksinlerden oluşan
reaksiyonlar ile glomerülonefrit, hepatit B, iskemi, C ve E
vitamini eksikliği, kanser, amfizem, porfiria,
bronkopulmoner displazi, arterosklerozis, pankreatitis,
romatoid artrit, yaşlanma, nörodejeneratif bozukluklar,
hemolitik anemi, kardiyovasküler ve otoimmun
bozukluklar gibi kronik ve dejeneratif hastalıkların
gelişiminde etkili olduğu bildirilmektedir3,15,22,28,51.
Reaktif oksijen ve nitrojen metabolitleri birçok hastalık
ve metabolik olayda karmaşık bir rol oynamaktadır. Virüs
canlı hücrelerde çoğaldığı için, bu gibi metabolitler bir
konakçı savunma mekanizması gibi hizmet etmek
yanında virusun çoğalmasını etkiler. Örneğin grip
sırasında akciğerlerde üretilen sitokinler gribin sistemik
etkilerine katkıda bulunabilir. Oksidatif stresin insanlarda
viral immun yetmezlik enfeksiyonunda da mevcut olduğu
ispatlanmıştır3.
Antioksidanlar lipid mediatörleri ve sitokinlerin zararlı
etkilerini engelleyen ajanlarla birlikte, viral hastalıkların
tedavisinde önemli bir rol oynamaktadır. Bu ajanlar,
sadece hastalık semptomlarını hafifletmekle kalmaz, aynı
zamanda bazı viral hastalıklarda kanser gelişimiyle
bağlantılı kronik oksidatif stresin uzun süreli etkisini de
azaltırlar52.
Çiftlik hayvanlarında pneumoni ve enteritis gibi
önemli enfeksiyoz hastalıkların oksidatif stres olarak
bilinen kimyasal bir fenomenle ilişkili olduğu
düşünülmektedir. Oksidatif stresle bağlantılı
mekanizmaların hastalıkların erken gelişim safhasında önemli olabileceği ileri sürülmektedir49. Domuzların
Actinobacillus pleuropneumoniae enfeksiyonunda
plazma çinko, askorbik asit ve α-tokoferol düzeyleri
enfeksiyon süresince düşmüş, C-reaktif protein,
interlökin-6, haptoglobin ise artmıştır53.
Kuru dönemde vücut kondüsyon skoru yüksek olan
ineklerin oksidatif strese daha duyarlı oldukları
bildirilmektedir. Ayrıca beta hidroksibütirik asit ve
esterleşmemiş yağ asitleri miktarı yüksek olan ineklerde,
antioksidanların daha düşük ROS ve tiyobarbutirik asid
reaktif maddeler seviyesinin daha yüksek olduğu ileri
sürülmektedir. Bu hayvanlarda, doğum sonrası eritrosit
ve plazma tiyol grupları ile SOD miktarının düştüğü
saptanmıştır54. Topallık bulunan ineklerde antioksidan
GSH-Px ve CAT konsantrasyonları ile plazma fibrinojen
ve TBARS miktarları sağlıklı ineklerden daha yüksek
bulunmuştur. Aynı ineklerde biotin miktarı, SOD ve
glutatiyon aktivitesinde ise önemli düşüş saptanmıştır55. Başka bir çalışmada46 ise, klinik mastitisli
ineklerdeki GSH seviyesi subklinik mastitisli ve sağlıklı
ineklerden daha yüksek bulunmuştur.
Yapılan bir çalışmada38, koyunlarda poxvirus
enfeksiyonunun serbest radikal oluşumunda artışa ve
asıl antioksidan sisteminde zayıflamaya neden olduğu
ileri sürülmektedir.
Sepsis durumunda antioksidanların rolü hakkında
daha öğrenilecek birçok şey olduğu bildirilmektedir56.
Septik şok durumlarında oluşan endotoksemi, lipid
peroksidasyonunu hızlandırmaktadır. Lipid
peroksidasyon seviyelerinin değerlendirildiği bir
çalışmada57, ölen domuzlardaki arteriyel kandaki
pCO2 basıncı ölen domuzlarda daha yüksek bulunmuş
ve 15-keto-13,14-dihydro-prostaglandin F2α ile
seviyesiyle arasında bir korelasyon olduğu saptanmıştır.
Endotoksemi sırasında hem serbest radikal hem de
oksidatif modifikasyonu katalize eden cyclo-oksijenaz
meydana geldiği, lipid peroksidasyonun artan mortalite
ve organ disfonksiyonuyla ilişkili olduğu ileri
sürülmektedir57.
Metha ve ark.58 sepsis ile endotoksemi arasında
bir ilişki olduğunu ve endotoksemi sırasında NO
ekspirasyonunun arttığını ifade etmektedir. Başka bir
çalışmada59 ise, domuzlarda Escherichia coli ‘ye
cevap olarak akciğer savunmasının arttığı ancak NO
ekspirasyonunun olmadığı saptanmıştır.
N-asetilsistein; sisteninin bir kaynağı olup, GSH
konsantrasyonunu yükseltir ve bu nedenle antioksidan
savunma sistemini potansiyel olarak güçlendirir. Ancak,
domuzlarda yapılan bir kontrol çalışmasında
endotoksemi üzerine N-asetilsistein'in bir etkisinin
olmadığı görülmüştür. GSH konsantrasyonu artmasına
karşın, akciğer ve karaciğer hemodinamikleri, oksijen
değişimi, 8-isoprostan, oksidatif stres ve metabolizması
üzerine hiçbir etkisi görülmemiştir60.
Taenia canis ve T.leonina ile enfekte köpeklerde, lipid
peroksidasyonunun artışına paralel olarak antioksidan
miktarında görülen azalmanın dokulardaki oksidatif
hasara işaret ettiği belirtilmektedir61.
Beslenme bozukluğu enfeksiyöz hastalıklara karşı
duyarlılık artışı ile sonuçlanmaktadır. Beslenme
enfeksiyonda vücudun immun cevabını etkileyebilir.
Konakçılardaki enfeksiyon duyarlılığı ve şiddetindeki artış
immun sistemdeki bozukluğun bir sonucu olarak ortaya
çıkmaktadır. Bu nedenle malnutrisyon sadece konakçıyı
değil, aynı zamanda patojeni de etkilemektedir. Örneğin,
selenyum eksikliğine maruz kalan farelerde orta
şiddetteki grip virüsü pnömoni, iyi huylu coxsackie virus
ise miyokarditise yol açabilmektedir. Bu farelerde izole
edilen virüslerin mutasyona uğradıkları görülmüştür.
Virüs türündeki bu değişimler, virüsün artan
patojenitesinden ileri gelmektedir62.
ROS ve NO mikrobiyel enfeksiyonların farklı
dönemlerinde aşırı miktarda sentezlenir. ROS ve NO
bakteri ve protozoa üzerinde antimikrobiyel bir etkiye
sahip olsalar bile, grip ve diğer bazı nörotropik virüs
enfeksiyonlarında ters bir etkiye sahiptirler. Serbest
radikal biyolojisi çeşitli hastalıkların patogenezisini
aydınlatmada önemlidir. Süperoksit ve NO gibi
moleküllerin çeşitli enfeksiyöz hastalıkların
patogenezisinde anahtar rol oynadığı vurgulanmaktadır63. Lipid peroksidasyon ve oksidatif stresin göstergesi
olan NO ve MDA düzeyleri sığırların şap hastalığında
yüksek bulunmuş, hayvanların tedavisine antioksidan
ilaçların ilavesinin faydalı olacağı bildirilmiştir64.
Oksidatif stres ve bazı viral karakterli maddelerin
sebep olduğu sitotoksite, hepatitis gibi bazı kronik
hastalıkların oluşumundan sorumlu tutulmuştur. Kronik
hepatitis C (HCV) hastalığında antioksidan savunma
mekanizması yetersiz olup, oksidatif stres meydana
gelmektedir. Oksidatif stres ve lipid peroksidasyon,
hepatositlerin nekroz ve yangısına yol açan karaciğer
yağlanmasında önemli bir rol oynamaktadır. Sağlıklı
insanlarla karşılaştırıldığında, HCV'li hastalarda
saptanan yüksek MDA ve oksidatif protein ürünlerinin
miktarı kronik hepatitis C hastalığını değerlendirmede
önemli bulunmuştur. Bu nedenle, HCV enfeksiyonuna
sahip hastalarda antioksidatif tedavinin faydalı olacağı
bildirilmiştir26,65.
AIDS ve viral hepatit gibi kronik viral enfeksiyonlarda
oksidatif stres gelişebilir ve hepatitislerde hepatosellüler
karsinomun hızlı gelişimine katkıda bulunabilir52.
Lebensztejn ve ark.17'da, karaciğer hücrelerindeki asıl
yıkımdan serbest oksijen radikallerinin neden olduğu lipid
peroksidasyonu sorumlu tutmaktadırlar. Bianchi ve ark.16 sirozisli hastalarda oksidatif stresin göstergesi olan
lipoperoksidasyonun var olduğunu ve bunun doymamış
yağ asitlerinin eksikliğinden veya enzim yokluğundan ileri
geldiğini ifade etmektedirler.
Kuş gribi virüsüyle (H5N1) enfekte farelerde kontrol
grubuna göre SOD miktarının daha düşük, oysa ROS
konsantrasyonu ve akciğerdeki tahribatın daha büyük
olduğu görülmüştür. Laurik asid ve süperoksid dismutaz
ile tedavi edilen farelerde orta düzeyde bir tedavi etkinliği
gözlenmiş, ROS'un H5N1 virusu ile enfekte farelerde
akciğerdeki tahribatta önemli rol oynayabileceği ifade
edilmiştir66.
Grip virüsüyle enfekte farelerin akciğerinde saptanan
süperoksit anyonu (O2
-), potansiyel patojenik ajan olarak
kabul edilmiştir. Bu tespit, direk viral sitotoksisitenin
(sitopatik etki) anlaşılmasında önemdir. Radikallerin viral
hastalıklarda üretilen primer toksik madde olduğu, aynı
zamanda virüslerin replike olduğu organ ve dokulardaki
hasarın mekanizmasını, viral enfeksiyonlar ile immun
sistem arasındaki etkileşimi açıklayabileceği
belirtilmektedir. Toksik radikalleri etkisizleştiren ve daha
uzun yarılanma ömrüne sahip olan CuZn-SOD'ın enfekte
farelerde önemli bir koruyucu etkisi ispatlanmıştır.
Benzer sonuçların viral hastalıklarda da bulunabileceği
iddia edilmiştir19,66.
Hücrelerde viral repikasyonun moleküler
mekanizması üzerine yapılan bir çalışmada20, virus ve
konakçı arasındaki karşılıklı etkileşmede konakçıdan
salınan moleküllerin bu mekanizmada kritik öneme sahip
olduğu vurgulanmıştır. Son on yılda konakçıdan bırakılan
ROS ile viral patogenezis arasında önemli bir ilişki
bulunmuştur19,20,67. Grip virusu ile oluşturulan
deneysel bir enfeksiyonda, viral patogeneziste ROS'un
önemi ve enfekte akciğerde süperoksit üretimi sonucu
gelişen oksidatif stresin varlığı ortaya konulmuştur68.
Bu enfeksiyonda, viral replikasyon durumunda konakçı
immun yanıtı olarak O2
- üretiminin arttığı bildirilmiştir. Bu
artışın konakçı tarafından sentezlenen bir faktörün aşırı
üretiminin patolojik bir sonucu olduğu ileri sürülmüştür.
Süperoksit (O2
-) ve hidroksil (OH-) gibi oksijen
radikallerinin viral hastalıkların patogenezisinde patojenik
molekül olabileceği vurgulanmaktadır. Viral hastalıklarda
interferon-γ gibi pro-inflamatuvar sitokinlerin salınımının
artırılması suretiyle NO (izoform NO sentezi-İNOS)
sentezi meydana gelmektedir. Vücudun yabancı olduğu
bakterilerle karşılaşması halinde NO ve O2
- üretiminin
konakçı immun cevabı sırasında aşırı miktarda arttığı
belirtilmektedir20.
Köpeklerde morbidite ve mortalitesi en yüksek olan
parvovirus enfeksiyonu, gastroenteritisin viral nedenleri
arasında en önemli yeri tutar. Parvovirus ile enfekte
köpeklerde oksidatif stresin göstergesi olarak MDA
seviyesi ve SOD ve CAT aktivitelerinde değişimler
gözlenmiş ve enfekte köpeklerde kan çinko düzeyininde
düştüğü ortaya konmuştur69. Karadeniz ve ark.70
köpeklerde akut gençlik hastalığı sırasında antioksidan
sistemin zayıflamasına ve lipid peroksidasyona yol açan
ROS artışından bahsetmektedirler.
Sonuç olarak; normal metabolizma sırasında vücutta
az miktarda sentezlenen ve vücuda zarar vermeyen
serbest oksijen radikalleri, viral hastalıklarda, iyonize
radyasyona maruz kalma ve çevre kirliliği gibi bazı
durumlarda aşırı miktarda üretilmekte ve oksidatif strese
yol açmaktadır. Oksidatif stres, enfeksiyonlarda
patojenlerin virulansını etkileyebilmektedir. Ayrıca
serbest oksijen radikallerinin bazı viral ve kronik
hastalıkların patogenezisinden sorumlu partikül olduğu
ileri sürülmektedir.