Polibromlu difenil eterler (PBDE'ler) başta plastik ve köpük malzemeler olmak üzere çeşitli tüketim ürünlerinde kullanılan, insan yapımı alev geciktirici ve/veya önleyici kimyasallardır
1. 30 yılı aşkın süredir yaygın bir şekilde kullanılan bu kimyasallar; mobilyalarda, halılarda, döşemecilikte kullanılan dolgu malzemelerinde, plastiklerde, inşaat malzemelerinde, bilgisayarlarda, televizyonlarda ve daha birçok elektrikli cihazlarda bulunmaktadır
2.
Bu kimyasallar gerek üretimleri gerekse de tüketim malzemelerinde kullanımları esnasında hava, su ve toprağa karışırlar1. Çalışmalar; PBDE'lerin havada partiküller halinde bulunabildiğini ve sonunda toprak ve suya çöktüğünü, güneş ışınlarının bazı PBDE'leri çözebildiğini, maruziyetin %80'den daha fazlasının ev tozundan olduğunu ve bunların insan kanı, anne sütü ve göbek kordonu kanında tespit edildiğini göstermiştir1,2. PBDE'lerin karaciğer ve tiroid bezi üzerine toksik etkileri olduğu, bebek ve çocukların ise gelişmekte olan sinir sistemlerine zarar verdiği gösterilmiştir2. Bu da bize PBDE'lerin hayatımıza ne kadar çok girdiğini göstermektedir.
2. KİMYASAL YAPILARI
PBDE ve Polibromlu bifeniller (PBB), bromlu alev geciktirici ve/veya önleyici kimyasallar olarak da adlandırılan bromlu hidrokarbonlar sınıfındadırlar. Bunlar yapısal olarak benzerdirler ve yaklaşık olarak 10 adet brom atomu tarafından çevrili merkezi bir bifenil yapısı içerirler (Şekil 1)1,3. PBDE'ler tek moleküler yapılı olup aynı türden farklı kimyasalların karışımı halinde bulunurlar1 ve konjener denilen 209 olası maddeden oluşmaktadırlar4. PBDE konjenerleri, eter molekülüne bağlı brom atomlarının toplam sayıları ve pozisyonları açısından farklı olabilir. Aynı sayıda brom atomu içeren konjenerler homolog olarak bilinirler1.
PBDE'lerin ve PBB'lerin bilinen bir doğal kaynağı yoktur1. Hem PBDE'ler hem de PBB'ler yağda çözünebilirler ve hidrofobik yapılıdırlar5,6. Yapısında fazla sayıda brom atomu içeren homologlar zayıf uçuculuk özelliği sergileme eğilimindedirler5,7.
PBDE'ler ve PBB'ler nispeten kararlı bir yapıya sahip olmalarına rağmen, ultraviyole ışığa tutulduklarında fotolitik debrominasyona duyarlıdırlar5,7.
PBDE'ler başlıca 2 ana gruba ayrılır. Bunlar;
Az sayıda brom içeren PBDE'ler: Bu gruptakiler molekül başına ortalama 1-5 brom atomu içerir ve doğada birikmeleri nedeniyle daha tehlikeli oldukları kabul edilir. Düşük sayıda brom içeren PBDE'lerin tiroid bezindeki hormon seviyelerini etkilediği bilinmektedir3. Çalışmalar üreme ve nöroloji ile ilgili riskleri bu gruptaki PBDE'lerin belirli ya da daha yüksek konsantrasyonlarıyla bağlantılı olduğunu göstermiştir8.
Fazla sayıda brom içeren PBDE'ler: Bu gruptakiler molekül başına ortalama 5 adetten fazla brom atomu içerir3.
Amerika Birleşik Devletleri'nde PBDE'ler ticari isimlerle pazarlanmaktadır: penta-BDE karışımları için DE-60F, DE-61, DE-62 ve DE-71 kullanılırken; octa- BDE karışımları için DE-79; deca-BDE karışımları için ise DE 83R ve Saytex 102E kullanılmaktadır. Mevcut ticari PBDE ürünleri tek bir bileşik hatta tek bir konjener olmayıp daha ziyade konjenerlerin bir karışımıdır3.
3. BDE'LERİN CANLILARDAKİ METABOLİZMALARI
Yetişkin hayvanlarda yapılan toksikokinetik çalışmalar konjenere, türe ve cinsiyete bağlı olarak PBDE'lerin emilimini, metabolizmasını ve atılımını belirlemiştir5,10,11. İnsan, rat, balık, kemirgenler ve kuşlardaki BDE'lerin 99, 183 ve 209 konjenerlerinin, az sayıda Br içeren konjenerlere debrominasyonu gösterilmiştir12-14. Örneğin; deca–BDE'ler az sayıda brom içeren konjenerlere metabolize olabilirken, az sayıda brom içeren konjenerler ise toksikolojik olarak birbirleriyle ilişkili olabilen ve serumda birikim yapabilen mono– ve di– hidroksillenmiş metabolitlere (örneğin, 6–OH–BDE–47'ye) dönüşürler15. BDE–209'un aksine BDE–99'a maruz kalınmasının sonucunda hepatositlerde çeşitli oksidatif metabolitler gözlenmiştir16. Erkek fareler, dişi fareler ya da ratlara nazaran bu maddeleri idrarla daha yüksek bir oranla atmaktadırlar. Genç hayvanların PBDE'leri vücutlarından uzaklaştırma yetenekleri daha zayıftır ve bu durum daha yüksek bir vücut yüküne sahip olmalarının en önemli nedenidir17.
4. KONTAMİNASYON KAYNAKLARI VE YOLLARI
PBDE'ler açık havada, tortullarda, çamur ve toprakta; kapalı mekânların havasında ve ev tozunda; çeşitli gıda hammaddelerinde ve kuşlarda, deniz canlılarında, balıklarda ve karasal hayvanlarda tespit edilmiştir11,18-22. PBDE'ler ayrıca insanların yağ dokusunda, serumunda ve anne sütünde de tespit edilmiştir23-25.
PCB'ler ve diğer klorlu bileşiklerin son 30 yılda doğadaki ve insan vücudundaki azalan düzeylerinin aksine PBDE seviyesi önemli derecede artmıştır23-26. Sıklıkla kullanılan deca–BDE (BDE-209) de çevrede yaygın olarak bulunmaktadır18,21. BDE–209 bazı gıdalarda, anne sütünde ve plasentada da tespit edilmiştir27,28. PBDE'ler plasentayı da geçebilirler ve hem maternal hem de fötal kanda benzer konsantrasyonlarda bulunurlar29,30.
PBDE maruziyetinin ana kaynakları beslenme ve kapalı ortamlardır. Balık, et ve süt ürünleri PBDE'lerin yüksek konsantrasyonlarını içeren gıdalar arasındadırlar. Amerika Birleşik Devletleri'nde bilinen gıda tüketim modellerine göre diyetten gelen PBDE'lerin başlıca kaynağının et olduğu tahmin edilmesine rağmen balıklar en yüksek PBDE içeriğine sahiptirler20,27,31,32.
Çeşitli çalışmalar, PBDE'lerin önemli bir kaynağının da ev tozları olduğunu göstermiştir22,33-35. PBDE'lere beslenme ve ev tozları nedeniyle maruz kalan ev kedilerindeki PBDE'lerin serum düzeyleri yetişkinlerin ortalama düzeylerinden 20–100 kat daha yüksek bulunmuştur36. Yapılan bir çalışmada çocuklardaki PBDE düzeyinin yetişkinlerdekinden 3–4 kat daha yüksek olduğu ve ev tozlarının, maruziyetin %80'inden sorumlu olduğu gösterilmiştir33. Kaliforniyalı bir aile ile yapılan çalışmada ise PBDE'lerin serum düzeylerinin 1.5 yaşındaki çocukta 651 ng/g lipid ve babasında ise 87 ng/g lipid olduğu rapor edilmiştir. PBDE'lerin en yüksek serum düzeyleri, maternal süt ve ev tozu nedeniyle bu maddelere maruz kalan bebeklerde ve çocuklarda bulunmaktadır37.
PBDE'lere mesleki maruziyet de meydana gelebilir. Örneğin, bilgisayar söküm tesislerinde, elektronik söküm tesisinde ve atık imha alanında çalışanlarda PBDE serum seviyesinin yüksek miktarda olduğu bildirilmiştir15,38,39.
5. PBDE'LERİN SAĞLIK ÜZERİNE ETKİLERİ
5.1. PBDE'lerin Genel Toksikolojisi
PBDE'ler, düşük akut toksisiteye sahiptirler ve oral LD50 (letal doz 50) değeri 5 g/kg'dan fazladır. PBDE'lerin kronik alımı sonrasında hedef olan organlar karaciğer, böbrekler ve tiroid bezidir. Farklı PBDE'lerin benzer toksikolojik profillere sahip olduğu belirlenmiştir ve deca–BDE'ler diğer az sayıda brom içeren konjenerlerden daha az etkilidir. Örneğin, ratlarla yapılan subkronik toksisite çalışmalarında gözlenemeyen etki düzeyi deca–BDE'ler için genellikle 1 g/kg/gün iken penta–BDE'ler için ise bu değer 10 mg/kg/gün'den daha azdır11,40.
BDE–209 alımı sonrasında rodentlerde hepatosellüler karsinomların ve tiroid adenomlarının insidensinde bir artış izlenmiştir11,40. PBDE'ler fetotoksik olabilirler, fakat bu durum PBDE'lerin maternal olarak toksik dozlarda alınması sonucu şekillenir41,42. Son yıllarda prenatal PBDE maruziyeti ile Alu metilasyonu arasındaki ilişki, fötal göbek kordon kan DNA'sında saptanmıştır43.
PCB'ler ile yapısal benzerlikleri söz konusudur ve PBDE'ler, Ah (Aril hidrokarbon) reseptörüne bağlanabilmesine rağmen bunların Ah reseptör–AhR nükleer translokatör protein–XRE kompleksini etkinleştirdiği gözlenmemiştir41,42. Bununla birlikte çeşitli PBDE'lerin in vivo ortamda farklı monooksijenazları indüklediği bilinmektedir44,45. Ayrıca PBDE'ler üridin difosfoglukuronosil transferaz (UDPGT) gibi faz II metabolizma enzimlerini indüklemektedir46. PBDE'lerin vasıtasıyla CYP aktivitesinin inhibisyonu da bildirilmiştir47.
5.2. PBDE'lerin Endokrin Sistem Üzerine Etkileri
PBDE'lerin endokrin sistemi bozucu etkileri mevcut olup androjen, progesteron ve östrojen reseptörleri ile antagonist ya da agonist olarak etkileşim içerisinde olduğu gösterilmiştir48,49. Çoğu PBDE in vitro ve in vivo ortamda antiandrojenik aktiviteye sahiptir50. Tetra- ile hekza–BDE'ler in vitro ortamda güçlü östrojenik aktiviteye, hepta–BDE ve 6-OH-BDE-47 antiöstrojenik aktiviteye sahiptirler42.
PBDE'ler ratlarda serum total ve serbest T4 seviyesinde düşüşe neden olmaktadır51-53. Tiroid fonksiyonlarını değiştiren PBDE'lerin etkilerinin altında yatan muhtemel mekanizmalar; artmış bir metabolizma sonucu artan T4 atılımı ya da tiroid hormonu transport sistemi ile PBDE'lerin arasındaki etkileşimle ilgilidir. Yapılan bir çalışmada T4 konjugasyonu için gerekli, önemli bir faz II metabolizma enzimi olan UDPGT'ın indüklenmesi ile ilişkili olarak T4 seviyesinde düşüş belirlenmiştir54. Ancak PBDE'lerin sebep olduğu azalan T4 seviyesi, yalnızca UDPGT'ın indüksiyonu ile açıklanamaz ve T4 seviyesindeki düşüş UDPGT indüksiyonunun olmadığı durumlarda da görülmüştür55. Alternatif ya da tamamlayıcı bir hipoteze göre ise, PBDE'ler tiroid hormonlarının taşınmasına engel olabilir. Birkaç PBDE çeşidinin plazmada tiroid hormonlarını taşıyan proteinlerden biri olan transtiretin (TTR) ile etkileşim içerisinde olduğu ve dolayısıyla T4'ün yerine geçtiği bildirilmiştir. Bazı hidroksilli PBDE'ler, bilhassa da 6-OH-BDE-47, TTR'den T4'ü ayırmada çok etkilidir42,56.
5.3. PBDE'lerin Üreme Sistemi Üzerine Etkileri
PBDE'lerin üreme ile ilgili toksik etkileri de bildirilmiştir. BDE-99'un prenatal alınması sonucu yetişkin ratlardaki sperm sayılarında azalma olduğu57 ve dişilerdeki ovaryum hücrelerinin ultrastrüktürel yapısını değiştirdiği belirlenmiştir58. BDE-209'un erkek ratlarda üreme fonksiyonlarına zarar verdiği bildirilirken, ovarian ağırlıkta azalma ile folikülogenezisde ve serum östradiol konsantrasyonlarında değişikliklere neden olan BDE-47'in de dişi üreme sisteminde benzer belirtilere yol açtığı görülmüştür59,60. BDE-99'a maruz kalındığında ortaya çıkan cinsiyete bağlı değişikliklerin, cinsiyet hormonlarındaki değişikliklerle parallelik gösterdiği bildirilmiştir61.
5.4. PBDE'lerin Yenidoğanlarda Oluşturduğu Bozukluklar
Yüksek düzeyde PBDE içeren anne sütünün düşük doğum ağırlığı ve uzunluğu, kısa baş ve göğüs çevresi ve azalan Quetelet indeksi (vücut kitle indeksi) ile ilişkili olduğu belirlenmiştir62. Başka bir çalışmada da PBDE'lerin sütteki düzeylerinin, yenidoğan erkek çocuklarda görülen kriptorşidizmin insidansındaki artış ile ilişkili olduğu anlaşılmıştır63.
5.5. PBDE'lerin Sinir Sistemi Üzerine Etkileri
Fare ve ratlarda PBDE'lerin prenatal ve postnatal dönemde alınması, spontan davranışlarda çoğunlukla hiperaktivite, adaptasyonda azalma, öğrenme ve hafıza testlerinde performans bozuklukları ile karakterize uzun süreli değişikliklere neden olmuştur57,64-69. Bazı durumlarda gözlenen davranış değişikliklerinin yaşla beraber daha da kötüleştiği belirlenmiştir64,65.
Ratlarda yapılan hipotiroidizmdeki davranışsal çalışmalar; labirent testlerinde öğrenme ve adaptasyondaki azalmaları, anksiyete benzeri davranış değişikliklerini ve lokomotor aktivitedeki artışı kanıtlamıştır70. Ayrıca tiroid hormonu yetersizliğinin hipokampus (beynin hafıza ve yön bulma ile ilgili bölgesidir) ve beyincikte yapısal anormalliklere ve beyincikte apoptozisi arttırdığı tespit edilmiştir71. Bununla birlikte T4 hormon seviyesi %25 azalmış olan annelerin çocuklarında nörolojik gelişmenin yavaşladığı bildirilmiş olup, PBDE'lerin tiroid hormonları üzerine olan etkileri PBDE'lerin gelişimsel nörotoksisiteye neden olduğunu akla getirir72.
Birkaç çalışma in vivo ortamda PBDE'lerin hayvanlarda merkezi sinir sisteminde meydana getirdiği biyokimyasal ve moleküler değişiklikleri incelemiş ve PBDE'lerin aynı zamanda nöronal ve glial hücrelerde doğrudan nörotoksik etkileri saptanmıştır63,73-75.
Nöronal ya da astroglial hücreler üzerinde yapılan in vitro çalışmalar sayesinde ekstra bilgiler elde edilmiştir. Çeşitli PBDE'lerin protein kinaz C'nin translokasyonuna, araşidonik asit salınımının uyarılmasına, serebellar granül nöronlarındaki kalsiyum alımına neden olduğu gösterilmiştir76-78. BDE-99'un insan astrositoma hücrelerinde apoptotik hücre ölümüne yol açtığı görülmüştür ve benzer bir etkinin de serebellar granül hücrelerinde DE-71 ile, rat hipokampal nöronlar ve insan nöroblastoma hücrelerinde ise BDE-47 ile meydana geldiği gözlenmiştir79-82.
5.6. PBDE'lerin oluşturduğu oksidatif stres
PBDE'lerin in vitro ortamda oksidatif strese neden olduğu gösterilmiştir81-84. İn vivo araştırmalarda PBDE'ler karaciğer, böbrek ve beyinde malondialdehit düzeylerini artırmakta ve antioksidanlarda azalma veya artışlara sebep olarak nefrotoksik ve hepatotoksik etkiler göstermektedir85-87. Ayrıca PBDE'lerin prenatal olarak alınması beyinde ve kültüre edilmiş nöronlarda nitrik oksit düzeyinin ve proteinlerin nitrozilasyonunun artmasına yol açmaktadır75.
)
