Kök hücreler, farklı hücre tiplerine dönüşme (potens), kendini yenileme (self-renewal), klon oluşturma (klonalite) yeteneğine sahip farklılaşmamış hücrelerdir
1,2. Mezenkimal kök hücreler (MSC) ise insan ve hayvanlardan izole edilebilen yetişkin kök hücreler olarak tanımlanmaktadır. İnsanlardan izole edilen mezenkimal kök hücreler (hMSC) hematopoetik olmayan, multipotent kök hücrelerdir
3. MSC’ler kemik iliği, yağ dokusu, periosteum ve parankimal dokular gibi yetişkin dokuların perivasküler bölgelerinde az miktarda bulunan somatik kök hücre popülasyonu olarak tanımlanır
4. MSC ler spes f k kültür koşullarında çok sayıda özel hücre t p ne farklılaşma yeteneğ ne sah pt rler. Mezodermal (osteoblastlar, kondros tler, ad pos tler, m yoblastlar), ektodermal (nöros tler) ve endodermal (hepatos tler) hücre t pler ne farklılaşab lme yeteneğine sahiptirler
3,5.
MSC ler, büyüme faktörü üretme yeteneğine sahiptirler ve birçok dokuya farklılaşabilirler. Laboratuvarda hasar görmedikleri sürece hastalara uygulandıklarında teratom oluşturmazlar ve otolog olarak uygulanırlarsa reddedilmezler 6.
MSC'ler organizmadaki hemen hemen her dokudan izole edilebilirler 7. Veteriner hekimlikte MSC için en yaygın kullanılan toplama alanları kemik iliği, adipoz doku ve göbek kordonu / plasentadır. Bununla beraber periferik kan, kas, periosteum ve dişler/periodontal ligament dahil diğer bölgelerde de MSC’ler tanımlanmış ve/veya terapötik olarak kullanılmıştır. Kemik iliği, köpeklerde ve kedilerde humerus, iliak kret veya tibiadan toplanabilir. Adipoz doku örnekleri köpek ve kedilerde inguinal, abdominal, lateral torasik veya kaudal skapular bölgelerden kolaylıkla toplanabilir 8-10. Kedilerde yapılan bir çalışmada, farklı kaynaklardan elde edilen MSC lerin proliferatif kapasiteleri karşılaştırıldığında, nispeten daha kolay bir toplama prosedürüne sahip adipoz dokudan elde edilen MSC (ADMSC) lerin proliferatif potansiyelinin kemik iliğinden elde edilen MSC (BMMSC) lerden daha üstün olduğu tespit edilmiştir 7.
Uluslararası Hücresel Tedavi Derneği MSC lerin karakterizasyonu konusunda evrensel fikir birliği oluşturmak için, MSC leri tanımlayan minimum kriterler oluşturmuşlardır. Yüzeye yapışma, standart in vitro koşullar altında osteoblastlara, adipositlere ve kondroblastlara farklılaşma yeteneği, CD73, CD90, CD105 gibi yüzey belirteçleri için pozitif ekspresyon ve hematopoetik kök hücre belirteçleri (CD14, CD19, CD34, MHC-II, vb.) için negatif ekspresyon bu kriterler arasında yer almaktadır 11,12.
Mezenkı mal Kök Hücrelerı n Kedı ve Köpek Hastalıklarında Kullanımı
1. Göz Hastalıkları
Feline eozinofilik keratitiste MSC'lerin immünomodülatör ve anti-inflamatuar özelliklerinden dolayı yararlı olabileceği düşünülmektedir. Eozinofilik keratitisli kedilerde yapılan bir çalışmada allojenik ADMSC subkonjuktival uygulandığında klinik bulgularda ve sitolojide önemli bir iyileşme olduğu tespit edilmiştir 13. Diyabetli bir köpekte yapılan bir çalışmada ise tekrarlayan kornea ülserinde allojenik ADMSC topikal uygulandığında klinik değerlendirmede blefarospazm, konjunktival hiperemi, mukopurulent oküler akıntı, fotofobi, kornea opasitesi, kemoz, pigmentasyon, neovaskülarizasyon ve ağrı parametrelerinde iyileşme olduğu tespit edilmiştir 14. Keratokonjunktivitis sikka (KCS) ile ilgili köpeklerde yapılan bir çalışmada allojenik ADMSC lokal tek bir doz olarak uygulandığında oküler yüzeyde, gözyaşı üretiminde ve diğer klinik belirtilerde iyileşme görülmüş ve bunun sonucunda köpeklerde KCS yi tedavi etmek için düşük sayıda MSC nin tek bir dozunun kullanılabileceği belirtilmiştir. İmmünosupresif ilaç kullanımının aksine MSC kullanımının tek bir uygulamadan sonra bile uzun süre (12 aya kadar) etkili olduğu ve günlük ilaç uygulaması gerektirmediği belirtilmiştir 15. KCS’li köpeklerle yapılan bir başka çalışmada, allojenik ADMSC nin konjunktival keseye tekrarlanan lokal uygulanmasından 6 ay sonra hem hastalığın bel rt ler nde hem de nflamatuar bel rteçlerde (CD4 lenfos tler , IL-6, IL-1 ve TNF- ) öneml ölçüde azalma olduğu gösterilmiştir 16.
2. Dermatolojik Hastalıklar
MSC lerin immünomodülatör ve skarlaşma önleyici etkileri nedeniyle deri yaralarının iyileştirilmesinde uygun bir tedavi seçeneği olduğu düşünülmektedir 17. Sırt bölgelerinde yara bulunan köpeklerle yapılan çalışmada allojenik BMMSC ler intradermal uygulanmıştır. Kontrol grubundaki yaralarla karşılaştırıldığında, MSC ile tedavi edilen yaralarda daha hızlı yara kapanması ve artmış kollajen sentezi, hücresel proliferasyon ve anjiyogenez olduğu tespit edilmiştir 18.
Geniş yara yüzeyi bulunan bir köpek ile yapılan bir çalışmada trombositten zengin plazma (PRP) ve otolog ADMSC lokal uygulandığında tedavinin başlamasından 3 ay sonra yaranın tamamen kapandığı bildirilmiştir. PRP ve MSC'lerin antibakteriyel ve anti-inflamatuar bir ortam sağlayarak yaranın daha hızlı iyileşmesine katkıda bulunabileceği bildirilmiştir 17. Geniş yara yüzeyi olan köpeklerle yapılan bir başka çalışmada Wharton jelinden elde edilen hMSC’ler lokal uygulanmış, tedaviden sonra köpeklerde histolojik analizde ülserleşmiş alanlarda azalma ve 2 ay sonunda tam epitelizasyon ile deri rejenerasyonunda önemli bir ilerleme olduğu gösterilmiştir. hMSC lerin epidermal ve dermal yenilenmeyi hızlandırdığı tespit edilmiştir 19. Yapılan diğer bir çalışmada femur, tibia ve pati bölgesinde ciddi köpek ısırığı yaralanması ve geniş deri kaybı olan diyabetli bir köpeğe allojenik BMMSC lokal uygulandığında yaranın 50 gün içinde iyileştiği gözlemlenmiştir. Çalışmanın sonucunda mezenkimal kök hücrelerin, konvansiyonel tedaviye uygun olmayan büyük deri yaralarının iyileşmesini hızlandırmak için kullanılabileceği bildirilmiştir 20.
Atopik dermatitis (AD) ile ilgili yapılan bir çalışmada köpeklere otolog ADMSC IV olarak uygulandığında tedavinin klinik belirtileri ve kaşıntı seviyesini önemli ölçüde azaltmadığı belirtilmiştir 21. 2018 yılında yapılan bir diğer çalışmada konvansiyonel tedaviye yanıt vermeyen AD’li köpeklere allojenik ADMSC IV uygulanmış, allojenik MSC lerin sistemik uygulanmasının klinik bulguların remisyonunda, en az altı ay boyunca ve yan etki olmadan pozitif sonuç veren, uygulanması kolay bir tedavi olduğu tespit edilmiştir 22.
3. Karaciğer Hastalıkları
Mezenkimal kök hücrelerin karaciğer iyileşmesini kolaylaştırmak için fibroz üzerinde farklı etkileri olabileceği ileri sürülmüştür. Bunlardan ilki, MSC lerin karaciğer hücresi hasarını azaltma üzerindeki etkisidir. MSC lerin, yaralanma anında indüklenen oksidatif stresi baskılayarak, TNF- ve IFN-γ gibi inflamatuar sitokinleri aşağı regüle ederek karaciğer hücresi hasarını önleyebileceği düşünülmektedir. Aynı zamanda, bazı çalışmalarda MSC lerin immünosupresif ve immünoregülatör etkilere sahip olduğu, karaciğer inflamasyonu sırasında T hücre proliferasyonunu inhibe ettiği ve düzenleyici T hücre proliferasyonunu desteklediği öne sürülmüştür. MSC lerin dolaylı olarak fibrozu iyileştirmek için endojen mekanizmaları indükleyerek ikincil bir etki göstermesi muhtemel görünmektedir 23.
Karaciğer hasarlarında MSC kullanımıyla ilgili çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Yapılan çalışmaların ilkinde karaciğer fibrozlu köpekler otolog BMMSC’nin IV uygulanması ile tedavi edilmiştir. BMMSC grubunda olumsuz etki olmadan karaciğer fibrozunun iyileştiği tespit edilmiştir 24. Akut karaciğer hasarlı köpeklerde gerçekleştirilen çalışmada ise tedavi amaçlı ADMSC IV uygulanmış ve tedavi sonucunda karaciğer dokusunun vakuolizasyonunda ve karaciğer parankiminin tıkanıklığında azalma, karaciğerin glikojen içeriğinde artma olduğu tespit edilmiştir 25.
Yapılan bir diğer çalışmada hepatokutan sendrom (HS) tanısı konulan 10 yaşında bir köpeğe antioksidanların, hepatoprotektif ajanların ve amino asitlerin IV uygulanmasına ek olarak, allojenik ADMSC 30 aylık süre boyunca karaciğer parankiminden ve periferik damarlardan uygulanmıştır. Köpeğin tanının konulmasından sonra 32 ay daha hayatta kaldığı bildirilmiştir. Çalışmanın sonucunda aminoasit ve kök hücre tedavisi kombinasyonunun HS li hastalar için faydalı olabileceği sonucuna varılmıştır 26.
4. Kardiyak Hastalıklar
Köpek kalbindeki kök hücreler kendini yenileyen, klonojenik ve multipotent hücrelerdir ve enfarktüslü miyokardiyumu yenileyip kalp fonksiyonunu iyileştirebilirler. Kök hücreler, hasarlı kalbi ya doğrudan kardiyomiyositlere ve vasküler hücrelere farklılaşarak ya da dolaylı olarak parakrin etkileri yoluyla (anjiyogenez ve inflamasyonu modüle ederek) iyileştirebilirler 27. Kardiyak hastalıklarda kök hücre tedavisinin, hücre ölümünü azaltıp kardiyomiyosit kaybını en aza indirdiği, anjiyogenezi arttırarak hasarlı bölgenin revaskülarizasyonunu uyardığı, canlı kardiyomiyositleri yenileyerek kasılma fonksiyonunu koruduğu ve skarlaşma olasılığını azalttığı bildirilmiştir 28.
Kardiyak kaynaklı kök hücreler ile mezenkimal kök hücrelerin etkinliğinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, kardiomiyopatili kedilere otolog kardiyak kaynaklı kök hücreler veya BMMSC’ler intrakoroner uygulanmıştır. Tedavinin sonucunda ekokardiyografi, hemodinami ve immunohistokimyasal sonuçların karşılaştırılmasıyla her iki tedavininde etkili olduğu fakat MSC’nin sol ventrikül diyastol sonu hacmini ve ejeksiyon fraksiyonunu iyileştirmede kardiyak kaynaklı kök hücrelerden daha üstün olduğu tespit edilmiştir 29.
Kronik Chagas kardiyomyopatili köpeklere otolog BMMSC sağ ve sol koroner artere uygulandığında kardiyak fonksiyon üzerinde faydalı bir etkiye sahip olabileceği bildirilmiştir 30. Dejeneratif kapak hastalığı olan yavru köpekler üzerinde yapılan bir çalışmada, standart tedav ye ek olarak allojen k yavru süt d şler nden elde ed len kök hücreler IV uygulandığında kalp fonks yonunda, yaşam kal tes nde, sol ventr kül ejeks yon fraks yonunda b r y leşme olduğu ve kök hücre tedavisinin kalp yetmezliğinin klinik belirtilerinin hafifletilmesinde etkili olduğu tespit edilmiştir 31.
Dilate kardiyomiyopatili (DCM) köpeklerde yapılan çalışmada ADMSC retrograd koroner venden uygulanmıştır. Çalışmanın sonunda tedavi edilen köpeklerde iyileşmenin olmadığı bildirilmiştir 32. Yapılan bir diğer çalışmada DCM’li köpeklere allojenik kardiyosfer türevli kök hücreler koroner damarlara uygulanmıştır. DCM’li köpeklerde takip süresince kök hücre uygulamasının yararlı etkilerinin saptanmadığı bildirilmiştir 33.
5. Sindirim Sistemi Hastalıkları
İmmünomodülatör ve anti-inflamatuar etk ler neden yle, MSC ler n nflamatuar bağırsak hastalığı (İBH) olan köpekler ve kediler için uygun bir alternatif tedavi olabileceği düşünülmektedir 34. İBH’li köpeklerde yapılan bir çalışmada allojenik ADMSC ler IV uygulanmıştır. MSC tedavisinin klinik skorları, serum albümin ve serum biyobelirteçlerini (folat ve kobalamin) iyileştirdiği tespit edilmiştir. Tedavi sonrasında gastrointestinal lezyonların iyileştiği ve gastrointestinal inflamasyonun azaldığı bildirilmiştir. Çalışmanın sonucunda İBH li köpeklerde MSC tedavisinin klinik faydalar sağladığı sonucuna varılmıştır 35,36.
Kedi kronik gingivostomatitisi ile ilgili yapılan çalışmalardan ilkinde diş çekimi ve immünosupresif tedavilere yanıt vermeyen kedilere otolog taze kültürlenmiş ADMSC iki kez IV uygulanmıştır. Kök hücre tedavisi kedilerde oral mukozanın yenilenmesini, inflamatuar lezyonların iyileşmesini sağlamıştır. Tedavi sonucunda vakaların %70’inden fazlasında klinik semptomların iyileştiği tespit edilmiştir 37. Diğer çalışmada ise kedilere allojenik taze kültürlenmiş ADMSC iki kez IV uygulanmıştır. Kedilerin %57’sinde belirgin iyileşme olduğu bildirilmiştir. Bu sonuçlar, otolog tedavinin, özellikle kronik oral inflamasyonu olan kedilerde daha etkili olabileceğini ve allojenik tedaviye göre bulguların daha hızlı iyileşmesini sağlayabileceğini düşündürmektedir 38.
Kronik enteropatili kedilerle yapılan bir diğer çalışmada, taze kültürlenmiş allojenik ADMSC IV uygulanmıştır. 1-2 aylık süreçte ADMSC ile tedavi edilen 7 kediden 5’inde klinik bulguların önemli ölçüde iyileştiği, kalan iki kedinin orta düzeyde iyileştiği ancak bunun kalıcı bir iyileşme olduğu ve ADMSC tedavisinin kronik enteropatili kediler için güvenli ve etkili bir tedavi olabileceği bildirilmiştir 39.
Köpek anal furunkulozis ile ilgili yapılan bir çalışmada insanlardan elde edilen embriyonik kök hücre (hESC) türevli mezenkimal kök hücreler (MSC) intralezyonel tek doz olarak uygulanmıştır. hESC-MSC uygulamasından sonra serum IL-2 ve IL-6 seviyelerinde azalma olduğu gözlemlenmiş, enjeksiyondan 3 ay sonra köpeklerin tümünde perianal bölgede fistülün tamamen kapandığı görülmüştür 40.
6. Solunum Sistemi Hastalıkları
İmmunomodülatör özellikleri ve intravenöz olarak uygulandığında akciğerden geçme yetenekleri göz önüne alındığında MSC lerin kedilerde astım hastalığının tedavisinde ideal olabileceği bildirilmiştir 11.
Alerjik astımda MSC kullanımı ile ilgili kedilerde çeşitli çalışmalar yapılmıştır. İlk çalışmada kedi kronik alerjik astım modelinde çoklu dozlarda allojenik ADMSC ler IV uygulanmıştır. Tedaviden 8 ay sonra kedilerde akciğer atenüasyonunun, bronş duvarı kalınlaşmasının anlamlı derecede azaldığı tespit edilmiştir 41. Bir diğer çalışmada kedi akut alerjik astım modelinde çoklu dozlarda kriyoprezerve allojenik ADMSC IV uygulanmıştır. Tedavinin sonucunda 9. ayda akciğer atenüasyonunda ve bronş duvarı kalınlaşmasında azalma olduğu gözlenmiştir. Çalışmanın sonucunda hava yolu inflamasyonunu, hava yolu aşırı duyarlılığını ve yeniden şekillenmesini azaltmada MSC’lerin gecikmiş bir etkiye sahip olabileceği sonucuna varılmıştır 42.
7. Böbrek Hastalıkları
MSC'lerin parakrin etkileri yoluyla hastalığa bağlı inflamasyonu ve fibrozu azaltarak dolaylı olarak böbrek fonksiyonunu iyileştirebileceği bildirilmiştir 43. Böbrek hastalıklarıyla ilgili yapılan çalışmaların ilkinde kedilerde akut böbrek hasarını (ABH) tedavi etmek için IV ADMSC veya BMMSC uygulanmıştır. Bu çalışmada MSC uygulamasının bir sonucu olarak serum kreatinin, kan üre nitrojeni (BUN), glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ve histopatolojide önemli ölçüde iyileşme olmadığı bildirilmiştir 44. Yapılan ikinci çalışmada ABH’li köpeklere köpek göbek kordonu kanından elde edilen MSC'ler (UCB-MSC) renal parankime bilateral olarak enjekte edilmiştir. UCB-MSC'ler ile tedavi edilen grubun, BUN ve kreatinin seviyelerinin azaldığı, daha uzun bir yaşam süresi ve iyileşmiş histolojik bulgular gösterdiği bildirilmiştir. UCB-MSC tedavisinin histopatolojide, tübüler ve glomerüler nekrozu azalttığı tespit edilmiştir 45.
Kronik böbrek hastalığı (KBH) tanısı konulan kedilerle yapılan bir çalışmada otolog BMMSC veya ADMSC tek taraflı intrarenal uygulanmış, ADMSC uygulanan iki kedide, GFR’de orta düzeyde bir iyileşme ve serum kreatinin konsantrasyonunda hafif bir düşme gözlemlenmiştir. KBH’li kediler için intrarenal MSC uygulamasının olası faydalarına rağmen, uygulama için gereken sedasyon ve müdahalelerin sayısının klinik uygulamayı engelleyeceği belirtilmiştir 46. KBH’li kedilerle yapılan diğer bir çalışmada kedilere 2, 4 ve 6. haftalarda Arlığı, serum kreatinin, BUN, fosfor, potasyum ve idrar özgül ağırlığında anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir 47. Yapılan diğer bir çalışmada KBH’li kedilere, kedi amniyotik membrandan elde edilen allojenik MSC’ler 2 kez IV uygulanmıştır. Tedaviden sonra böbrek fonksiyonlarında önemli iyileşme gözlemlenmiş, serum kreatinin ve idrar protein konsantrasyonlarının azaldığı ve idrar özgül ağırlığının arttığı tespit edilmiştir 48.
8. Kas-İskelet Sistemi Hastalıkları
Kemiğin doğal olarak kendini iyileştirme özelliği olmasına rağmen, bu özellik yaşam boyunca değişir. Yaşlanma, kemiklerin iyileşme potansiyelini ciddi şekilde etkiler. Bu nedenle hızlı kemik yenilenmesini sağlayan alternatif tedavilere ihtiyaç vardır. MSC lerin kemikleri iyileştirmedeki terapötik potansiyelini, doğrudan kemik hücrelerine farklılaşarak, diğer hücreleri çekerek ve yönlendirerek veya trofik büyüme faktörleri üretip rejeneratif bir ortam yaratarak gerçekleştirdiği düşünülmektedir 49.
Dejeneratif artritisi olan köpekler ile yapılan bir çalışmada allojenik ADMSC ler intraartiküler, IV ya da intraartiküler ve IV olarak uygulanmıştır. Genç köpeklerin (<9 yaş) %90’ında, ağrı ve hareketlilikte mükemmel bir iyileşme, yaşlı köpeklerin %60’ında ise yararlı bir iyileşme görülmüş, köpeklerin %12 si semptomlarda herhangi bir değişiklik göstermezken; bir köpekte semptomların kötüleştiği bildirilmiştir 50. IV. derece patellar luksasyonu ve osteoartritisi olan bir köpeğe otolog ADMSC ve hyaluronik asit (HA) kombine, lokal olarak uygulandığında osteofitler ve subkondral lezyonların azaldığı bildirmiştir 51. Osteoartiritisli köpeklerde yapılan çalışmada allojenik neonatal MSC ler intraartiküler olarak uygulandığında, köpeklerin kalıcı bir klinik iyileşme (6 aya kadar) gösterdiği bildirilmiştir 52.
Kronik osteoartritisli köpeklere otolog ADMSC’ler intralezyonel uygulandığında topallık, manipülasyonda ağrı ve hareket aralığı skorlarında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğu görülmüştür 53. Osteoartiritisli köpeklerde otolog ADMSC ler veya büyüme faktörleri bakımından zengin plazma (PRGF) kullanılan bir çalışmada PRGF’ye kıyasla ADMSC’lerin 6 ayda daha iyi sonuçlar gösterdiği tespit edilmiştir 54. Dirsek displazisi ve osteoartritisi olan köpeklere allojenik ADMSC ve HA kombinasyonunun intraartiküler uygulandığı bir çalışmada uygulamadan sonra önemli bir iyileşme olduğu tespit edilmiştir. MSC uygulanan bir köpeğin kontrol artroskopisi ve histolojik analizinde hiyalin tipinde kıkırdak yenilenmesi olduğu gösterilmiştir 55.
Kranial çapraz bağ rupturu olan köpeklerde yapılan bir çalışmada otolog BMMSC’ler IV ve intralezyonel olarak uygulamış, kısmi çapraz bağ rupturu olan köpeklerde BMMSC lerin CRP (serum C-reaktif protein) konsantrasyonları da dahil olmak üzere sistemik ve diz eklemi inflamasyonunu bastırdığı sonucuna varılmıştır 56. Kranial çapraz bağ rupturu olan köpeklerde tuberositas tibia osteotomisi sırasında osteotomi bölgesine ADMSC’ler lokal uygulanmış ve 30. günde MSC ile tedavi edilen grubun, kontrolden %36.45 daha fazla ossifikasyon ortalamasına sahip olduğu tespit edilmiştir 57.
Birleşmeyen kırığı olan bir köpekte otolog ADMSC ve hidroksiapatit ile kitosan birlikte kullanılmış ve 3 ay sonra kırığın iyileştiği tespit edilmiştir. ADMSC ve hidroksiapatit ile kitosan kombinasyonunun, kemik iyileşmesini arttırdığı, yeni kemik oluşumunu sağladığı ve birleşmeyen kırıkların cerrahi başarısızlık riskini azaltabileceği tespit edilmiştir 58. Oligotrofik birleşmeyen radyal kırığı olan bir köpeğe plak ile fiksasyon ve kemik morfogenetik protein-7 (büyüme faktörü) (BMP-7) eksprese eden ADMSC lokal uygulanmış, kırığın 9 haftada iyileştiği belirlenmiştir. BMP-7’yi eksprese eden mezenkimal kök hücrelerin, kemik rejenerasyonunu ve iyileşmesini desteklediği tespit edilmiştir 59.
Semitendinosus kas yaralanması olan köpeklere otolog ADMSC lerin IV ve lokal olarak uygulandığı bir çalışmada ADMSC tedavisinin, kas iyileşmesini arttırdığı ve fibrozu önlediği bildirilmiştir 60.
9. Nörodejeneratif Hastalıklar
Nörolojik bozukluklar genellikle merkezi sinir sistemindeki sınırlı rejenerasyon yeteneği nedeniyle geri dönüşümsüz süreçlerle ilişkilidir 27. MSC lerin, yaralı omurilikte nöronal fonksiyonu düzeltmek için gerekli olan oligodendrositlere ve diğer hücre tiplerine farklılaşma yeteneğine sahip oldukları keşfedilmiştir 28. Kök hücre tedavisi immünomodülatör kapasitesi ve parakrin faktörlerinin nöroprotektif ve rejeneratif etkileri nedeniyle omurilik yaralanmasında ve diğer nörolojik hastalıklarda uygulanmaktadır 61.
Omurilik yaralanması olan köpeklerde çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Bunlardan ilkinde allojenik BM-MSC, AD-MSC, wharton jeli kökenli MSC (WJ-MSC), umblikal kord kökenli MSC (UC-MSC) ile matrigel kombine edilerek intralezyonel uygulandığında lezyon bölgesinde nöron ve nörofilament sayısında artış, lezyon boyutlarında küçülme olduğu görülmüş ve tüm MSC gruplarında omurilik merkezinde daha az mikroglia ve reaktif astrosit bulunmuştur. MSC grupları arasında fonksiyonel iyileşmede anlamlı farklılık olmamasına rağmen, UC-MSC'lerin sinir rejenerasyonunu ve anti-inflamasyon aktivitesini daha fazla indüklediği belirlenmiştir. MSC lerin akson ve nöral hücrelerin korunmasına yardımcı olduğu ve arka ekstremite fonksiyonunda iyileşme sağladığı tespit edilmiştir 62. Diğer bir çalışmada köpeklere ADMSC ya tek başına ya da metilprednizolon sodyum süksinat (MPSS) ile kombine edilerek IV uygulanmıştır. Tedaviden 7 gün sonra iki grubunda arka bacak hareketinin düzeldiği ve MPSS ile tedavi edilen köpeklerde gastrointestinal kanamalar görülürken, ADMSC grubunda daha az kanama ve daha az mikroglial infiltrasyon olduğu tespit edilmiştir. ADMSC lerin erken IV enjeksiyonunun, yan etkilere neden olmadan antioksidan ve anti-inflamatuar mekanizmaların etkisiyle daha fazla hasarı önleyebileceği gösterilmiştir 63. Bir başka çalışmada ise otolog olfaktör mukozal kök hücreler intralezyonel uygulandığında tedavi grubundaki köpeklerin kontrol grubundaki köpeklere kıyasla daha iyi ön ve arka ayak koordinasyonu sağladığı tespit edilmiştir 64.
Kronik omurilik yaralanması ile ilgili köpeklerde yapılan klinik çalışmaların ilkinde otolog BMMSC uygulandığında tedavi grubundaki 10 köpeğin 6 sı yürüme fonksiyonu kazanırken, kontrol grubundaki 13 köpeğin sadece 2 sinin yürüme fonksiyonu kazandığı bildirilmiştir 65. Yapılan bir diğer çalışmada kronik omurilik yaralanması olan yedi köpeğe BMMSC ler intramedüller uygulanmıştır. Tedavi sonrasında köpeklerde lokomotor ve duyusal fonksiyonlar düzelmiş, yedi köpekte kuyruk tonusu, beş köpekte ağrı refleksleri ve dışkılama fonksiyonunun düzeldiği bildirilmiştir 66.
Omurilik yaralanması tedavisindeki potansiyellerine ek olarak, yapılan çalışmalar MSC lerin diğer nöromusküler patolojilerin tedavisinde de etkili olabileceğini göstermektedir 8. 2017 yılında yapılan bir çalışmada kronik omurilik yaralanması / intervertebral disk hastalığı (İVDH) olan köpeklere allojenik ADMSC intralezyonel olarak uygulandığında altı köpekten sadece tek bir köpeğin yürüme yeteneğini geri kazandığı bildirilmiştir 67. İVDH’li köpeklerde yapılan bir çalışmada otolog BMMSC uygulandığında dejenere disklerde rejenerasyon şekillendiği gösterilmiştir 68. İntervertebral disk fıtığına bağlı omurilik kompresyonu olan köpeklerde yapılan başka bir çalışmada otolog BMMSC intralezyonel uygulandığında tedavinin 18. ayında, dört köpeğin üçünde klinik iyileşme olduğu bildirilmiştir 69. İVDH sonucunda paraplejik kalan ve derin ağrı duyusu olmayan yedi köpekle yapılan çalışmada, nörona yönlendirilmiş otolog BMMSC omuriliğe perkütan olarak 2 kez uygulanmıştır. Sekiz ay süreyle takip edilen 4 köpeğin; yürüyüş skorunda 3 olguda, propriosepsiyonda 2 olguda, nosisepsiyonda ise 3 olguda ilerleme kaydedilmiştir 70. Meningoensefalomyelitisi olan köpeklerde yapılan çalışmada otolog BMMSC intratekal (IT) + IA veya IT+ IV olarak uygulamıştır. Tüm köpeklerin genel ve nörolojik durumlarında erken iyileşme görülmüş ve tedavinin özellikle servikal ağrı üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir. IT + IA uygulama ile tedavi edilen köpek grubunun, IT + IV uygulama ile tedavi edilen gruba kıyasla tedaviye daha kısa bir reaksiyon süresi gösterdiği belirtilmiştir 71.
Köpek gençlik hastalığı üzerine yapılan çalışmaların ilkinde köpeklere fetal olfaktör epitelden elde edilen kök hücreler IV olarak uygulanmıştır. Hastalığın akut fazında MSC uygulandığında anlamlı bir iyileşme görülmediği tespit edilmiştir 72. Yapılan ikinci çalışmada ise köpeklere ADMSC intaarteriyel uygulanmıştır. Tedaviden sonraki ilk yıl, köpekler lokomosyon yeteneklerinde önemli değişiklikler göstermemiştir. Bununla birlikte, üç köpekteki yoğun miyoklonus orta seviyeye düşürülmüştür. MSC uygulamasından 1 yıl sonra, üç köpek fonksiyonel ambülasyonu geri kazanmış, dört köpek bağımsız olarak hareket etmeye başlamış, iki köpekte de miyoklonik şiddet hafif hale gelmiştir. MSC’lerin, köpek gençlik hastalığının neden olduğu nörolojik sekellere sahip köpeklerin yaşam kalitesini artırabileceği sonucuna varılmıştır 73.
Sonuç olarak, son yıllarda güvenli ve etkili kök hücre tedavilerinin geliştirilmesinde önemli ilerlemeler kayded lm şt r. Veteriner hekimlikte göz, deri, karaciğer, kalp, böbrek, kemik, kas, ligament, tendon ve eklem hastalıkları, sindirim, sinir ve solunum sistem hastalıkları gibi birçok alanda kök hücre tedavisi umut verici sonuçlar sağlamıştır. Ancak çalışmaların çoğunda adipoz dokudan ve kemik iliğinden elde edilen MSC’ler kullanıldığından farklı dokulardan elde edilen kök hücrelerin kullanılmasıyla ilgili sonuçlar henüz bilinmemektedir. Ayrıca yaş, cinsiyet gibi faktörlerin MSC nin özellikleri üzerindeki etkisi de henüz aydınlatılamamıştır. Kök hücre çalışmalarında kullanılan hücrenin dozu, uygulama sıklığı ve uygulama yolunun çalışmalar arasında büyük farklılık göstermesi sonuçların değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır. Bu nedenle, hastalıklarda kök hücre tedavisinin mekanizmalarını anlamak için uzun süre takipli ve kontrollü klinik çalışmaların daha fazla yapılması ve standart tedavi protokollerinin oluşturulması gerektiği düşünülmektedir. Veteriner rejeneratif tıptaki önemli gelişmelere rağmen, bu alan hala yeni gelişmelere açıktır. Bu alandaki araştırmaların, günümüzde tedavi edilemeyen birçok hastalık için salt bir olasılık değil, gerçekçi ve erişilebilir bir tedavi seçeneği olabileceği düşünülmektedir.
