Memelilerde besin maddeleri ve biyoaktif bileşenlerin ana kaynaklarından biri olan süt, yetişkinlerde beslenme yönünden ve yenidoğan gelişiminin erken dönemlerinde kritik öneme sahiptir
.
Süt üretimi (laktogenez), transport mekanizmalarına bağlı karmaşık bir süreçtir2. Besin maddelerinin yanı sıra birçok ilaç, karsinojen ve çevresel toksin tam olarak bilinmeyen mekanizmalarla sütte birikerek, emen yavrularda ve tüketicilerde sağlık açısından risk oluşturur3. Son yıllarda yapılan birçok çalışmada meme bezinde bulunan taşıyıcı proteinlerin fonksiyonuna odaklanılmıştır4,5. Laktasyondaki meme epitel hücrelerinde RNA seviyeleri, laktasyonda olmayan meme epitel hücrelerindekilerle karşılaştırıldığında, bileşiklerin süte taşınmasında ABC taşıyıcı süper ailesinin büyük rolünün olduğu saptanmıştır. Ayrıca bu proteinlerin ekspresyonlarının meme bezinin laktasyon dönemine göre değiştiği bildirilmiştir1,3,6-11.
ABC taşıyıcı proteinleri, ATP hidrolizine bağımlı olarak metabolitler, lipitler ve ilaçlar gibi çeşitli substratların hücre membranlarından efluksunu (dışa atım) sağlar. Hem ilaçların hem de doğal bileşiklerin emilimi, dağılımı ve atılımını değiştirerek substrat taşınmasında önemli bir rol oynayan bu protein ailesi, meme bezi de dahil olmak üzere birçok dokuda lipit ve kolesterol taşınmasında görev alırlar12-14. Laktasyon sırasında meme bezinde ekspresyonu artan ana ABC taşıyıcıları ABCC5 (ATP-bağlayıcı kaset alt ailesi C üyesi 5) ve ABCG2 (ATP-bağlayıcı kaset alt ailesi G üyesi 2)'dir.
2. ABC Taşıyıcı Süper Ailesi
ABC taşıyıcı proteinleri, üzerinde en fazla araştırma yapılan popüler protein ailelerinden biridir15,16. Tüm organizmaların genomlarında yoğun miktarda bulunan bu taşıyıcılar çoğunlukla, prokaryotlarda import, ökaryotik hücrelerde ise efluks pompası olarak görev alırlar16-18.
Epitel hücrelerinde klorür kanalı olarak işlev gören CFTR proteini (kistik fibrozis transmembran kondüktans düzenleyici proteini) dışında, tüm ABC taşıyıcılarının ATP’ye bağımlı bir şekilde molekülleri hücre dışına taşıdığı düşünülmektedir. ABC taşıyıcıları yapısal olarak, membrana bağlı ve taşıyıcının spesifitesini sağladığı düşünülen bir çift transmembranal alan (TMD, transmembranal domain) ve nükleotit bağlayıcı alan (NBD, nucleotid binding domain) olmak üzere iki hidrofobik segmentten oluşur. ABC genleri ya dört domain'in tamamını kodlayan bir tam taşıyıcıyı veya tek bir TMD ve tek bir NBD içeren bir yarım taşıyıcıyı kodlar. BCRP gibi yarım taşıyıcı proteinler, tam bir taşıyıcı kompleks oluşturmak için homo veya heterodimerler oluşturmak durumundadır. ABC proteinlerinin çeşitli substrat ilaçları taşıyabilmesi nedeniyle çok sayıda hücre tipinde eksprese olduğu ve farklı fonksiyonlara sahip olduğu gösterilmiştir19.
İlaç efluks taşıyıcılarının bazı temel özellikleri ve bunların resmi gen adlandırması Tablo 1'de verilmiştir20.
3. BCRP/ABCG2
ABC ailesinin en son keşfedilen üyesi olan BCRP/ABCG2 ilk olarak Doyle ve arkadaşları tarafından 1998 yılında doksorubisine dirençli MCF7 meme kanseri hücrelerinden (MCF-7/AdrVp) klonlaması nedeniyle meme kanseri direnç proteini adını almıştır21. ABCG2, 72 kDa ağırlığında 655 amino asitten oluşan bir proteindir. ABCG2 altı membran bağlayıcı alan (TMD) ve bir ATP bağlayan alandan (NBD) oluşmaktadır. ABCG2’nin yarım taşıyıcı olması nedeniyle, homodimerize veya oligomerize olduktan sonra fonksiyon gösterebilmektedir22.
3.1. BCRP/ABCG2 Substratları and İnhibitörleri
ABCG2, substrat spesifisitesi açısından oldukça geniş bir aralığa sahiptir. Birçok ilacı yüksek verimle taşıyan bu protein sitotoksik ilaçlar, sitotoksik ilaç metabolitleri, ilaçların sülfat metabolitleri, çevresel toksinler ve karsinojenlerin yanı sıra endojen bileşikler (hormonlar, protoporfirin IX, riboflavin) (Tablo 2) gibi birçok ilacın substratı olabilmektedir12. Veteriner hekimlikte hasta hayvanlarda sıklıkla kullanılan substrat ilaç örnekleri; florokinolon grubu antibiyotikler, antikanser bir ilaç olan mitoksantron, tirozin kinaz inhibitörleri ve bazı antihelmintik benzimidazollerdir23-26. Günümüzde, ABCG2 aracılı taşınma ve substrat tanınması ile ilişkili bilinen kesin bir yapısal özellik bulunmamaktadır. Bir ilacın bir ABCG2 substratı olarak gösterilebilmesi hücre kültürü çalışmaları (hücre içi ve/veya hücre dışı ilaç konsantrasyonlarının ölçülmesi) ve Abcg2 - ⁄ - knockout farelerde ilaç dağılım çalışmaları ile mümkün olabilmektedir27,28. Günümüze kadar, insan ve farelerde ABCG2 substratı olarak tanımlanan birçok ilaç bulunmaktadır. Veteriner hekimliği alanında da kedilerde, koyunlarda ve ineklerde ABCG2 substratı birçok ilaç tanımlanmıştır29,30. ABCG2 inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda amaçlanan klinik etkilerden biri, ABCG2 inhibitörlerinin tümör hücrelerinde ABCG2 aracılı çoklu ilaç direncinin üstesinden gelebilmeleridir31. İkincisi ise, ABCG2 substratları olan ilaçlarla ABCG2 inhibitörleri birlikte uygulandıklarında, ABCG2 substrat ilaçların farmakokinetiği değişebilmektedir32,33. ABCG2 substratları gibi, ABCG2 inhibitörlerinin de ortak bir yapısal elemanı bulunmamaktadır31. Ayrıca, birçok ABCG2 substratı aynı zamanda ABCG2 inhibitörü olabilmektedir. Östrojen ve tirozin kinaz inhibitörleri hariç, ABCG2 inhibitörlerinin çoğunun Veteriner hekimliği alanında yaygın olarak kullanımı bulunmamaktadır. ABCG2 substratlarında olduğu gibi, insan ve fare ABCG2 proteini için inhibitör olan ilaçların, kedilerde de ABCG2 inhibitörü olduğu saptanmıştır12,29.
3.2. Meme bezinde BCRP/ABCG2 Ekspresyonu
BCRP'nin plasentada koruyucu rol oynamasına karşın, bazı çalışmalarda meme bezinde bulunan ABCG2'nin toksinleri ana sütüne taşıdığı gösterilmiştir. Jonker ve ark.34 ABCG2 ekspresyonunun farelerin, ineklerin ve insanların laktasyondaki meme bezlerinde arttığını ve laktasyondaki farelerin sütünde Abcg2-/- knockout farelerin sütüne kıyasla daha yüksek seviyelerde ABCG2 substratları topotekan ve 2-amino-1 metil-6-fenilimidazo [4,5-b] piridin (PhIP) bulunduğunu bildirmişlerdir. Benzer şekilde, ABCG2'nin rasyondaki karsinojenler, nitrofurantoin, siprofloksasin ve enrofloksasin gibi antibiyotiklerin koyun sütüne geçişi sağladığı gözlenmiştir 30,35-37. Yapılan bir başka çalışmada, laktasyon döneminde memede ABCG2'nin olası fizyolojik rolüne ışık tutmak amacıyla yapılan incelemelerde ABCG2'nin yağların metabolizması için gerekli olan B vitamini riboflavini süte salgıladığı saptanmıştır38. Araştırmacılar, ABCG2’nin sütteki yağ ve protein içeriğindeki değişikliklerin yanı sıra süt üretiminde de değişikliğe neden olduğunu belirtmişlerdir39,40.
3.3. ABCG2 Polimorfizmi
İlaçların farmakokinetiğini etkileyen ABCG2'nin insan tek nükleotid polimorfizminin (SNP Q141K, Single Nucleotid Polymorphism) tedavi ve klinik sonuçlara yanıtı etkilemesi ve gut gibi hastalıklarla ilişkili olması nedeniyle oldukça önemlidir41. Ayrıca, ABCG2 Q141K polimorfizminin bu incelemede öne çıkmasının ana nedeni, süte ilaç geçişi üzerinde etkisi olan tek insanlardaki ABCG2 polimorfizmi olmasıdır. Bir ABCG2 substratı olan nifedipin’in sütteki konsantrasyonunun, heterozigot C421A'da C421C genine sahip kadınlara kıyasla üç kat daha fazla olduğu bildirilmiştir42.
Cohen-Zinder ve ark.43, sütteki protein ve yağ bileşimini modifiye eden bir kantitatif karakter lokusuna (QTL) ait olan sığır ABCG2'nin aminoasidik 581 pozisyonunda eş anlamlı olmayan bir SNP olduğunu göstermişlerdir. Sığırlarda ABCG2 Y581S varyantı, daha yüksek taşıma kapasiteli in vitro ve in vivo fonksiyona sahip bir polimorfizm olarak tanımlanmıştır44. Bu taşıyıcıdaki tek nükleotid polimorfizmi (SNP), insan tüketimine yönelik sunulan sütte birçok bileşik ve ilacın varlığında önemli bir role sahiptir.
Y581S polimorfizmli süt ineklerinde ürik asit sekresyonunun artması nedeniyle ABCG2, ürik asitin süte geçişinde önemli bir rol oynamaktadır. Ayrıca, sığırlarda Y581S polimorfizmi süte enterolakton sekresyonunu etkilemektedir45. Danofloksasin, enrofloksasin ve siprofloksasin de sığır ABCG2’si tarafından polimorfik Y581S'de wild tip ineklere göre daha etkili bir şekilde süte taşınmaktadır44,46,47. Süt ineklerine fluniksin uygulandıktan sonra hem ana ilaç hem de metaboliti 5-hidroksifluniksin süte taşınmış ve wild tip ineklere kıyasla polimorfizm Y581S taşıyıcılarında fluniksin salgısının arttığı belirlenmiştir48.
3.4. İlaçların ABCG2 ve ABCC5 aracılı süte geçişi
Siklik nükleotitlerin efluks taşıyıcısı olarak işlev gören ABCC5’in, laktasyon döneminde meme bezindeki sinyal mediyatörlerinin dokudaki seviyelerini değiştirebildiği düşünülmektedir. Siklik adenozin monofosfat (cAMP) ve siklik guanozin monofosfat (cGMP), veziküler taşınma çalışmalarında ABCC5'in fizyolojik substratları olarak tanımlanan ilk siklik nükleotitler olarak tanımlanmıştır49. Daha sonra yapılan çalışmalarda, siklik üridin monofosfat (cUMP) ve siklik sitidin monofosfatın (cCMP) da ABCC5 tarafından taşındığı doğrulanmıştır50. Bu taşınma tüm hücrelerde, taşıyıcı ve bu substratlar arasında düşük bir affinite etkileşimi olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bu nedenle ABCC5'in, siklik nükleotitlerin intrasellüler seviyelerini değiştirebilmesi, yalnız düşük fosfodiesteraz aktivitesi veya guanilil siklaz inhibisyonu gibi belirli koşullar altında gerçekleştiği düşünülmektedir51. ABCC5 hiyalüronanın hücre dışı matrikse taşınmasıyla da ilişkili olabilmekte ve bu taşınma cGMP düzeyleri ile düzenlenebilmektedir52.
3.4.1. B2, B7, B9 ve K Vitamininin ABCG2 aracılı süte geçişi
Meme bezinde bulunan ABCG2 besinlerin, ilaçların ve ksenobiyotiklerin süte taşınmasında önemli bir rol oynar53. Laktasyondaki farelerde yapılan bir çalışmada, fare ABCG2 proteininin riboflavinin (B2 vitamini) süte geçişine aracılık ettiği ve wild tip farelerin sütünde B2 vitamin konsantrasyonunun Abcg2-knockout farelerinkine kıyasla çok daha yüksek olduğu saptanmıştır 38. Bu çalışmada, riboflavin ve insan ABCG2 arasındaki etkileşimi in vitro olarak da gösterilmiş ve bu taşıyıcının, insanlarda riboflavinin anneden yenidoğana taşınmasında rol oynadığı sonucuna ulaşılmıştır. İlginç bir şekilde, Abcg2 knockout farelerin sütleriyle beslenen yavrularda riboflavin eksikliğine bağlı klinik semptomları gelişmemiş; flavin adenin nükleotid (FAD) konsantrasyonu ABCG2 ekspresyonundan bağımsız olduğu için riboflavin eş değerlerinin süte geçişinde rol oynayan olası bir telafi edici mekanizma olduğu ileri sürülmüştür38.
Biyotin (B7 vitamini) ABCG2 tarafından efluksu olabilen bir diğer vitamindir. Van Herwaarden ve ark.38, Abcg2 knockout farelerde wild tip farelere kıyasla az, fakat anlamlı derecede biyotinin daha düşük konsantrasyonda bulunduğunu saptamışlardır.
Sinirsel gelişim ve hematolojik fonksiyonlar için gerekli olan folik asit (B9 vitamini) de, bir ABCG2 substratı olarak tanımlanmıştır. Başlangıçta bu vitamin ve ilaç taşıyıcıları arasındaki etkileşimden, ABCG2 aşırı eksprese eden MCF7/MX hücrelerinin metotreksat antimetabolitine dirençli olduğu için düşünülmüştür54. Bu varsayımdan yola çıkılarak, yapılan in vitro deneylerde hem folik asitin hem de metotreksatın ABCG2 substratları olduğu gösterilmiştir55. Bununla birlikte, sütte wild tip ve Abcg2 knockout farelerde hiçbir fark bulunmamasına bağlı olarak ABCG2'nin folatın süte geçişine katkısı in vivo koşullarda doğrulanamamıştır3,38. Ancak folik asit, meme bezinden eksprese edilen ABCC5'in in vitro substratı olarak tanımlanmıştır51.
K vitamini eksikliği çok sık görülmemesine karşın, kan pıhtılaşması da dahil birçok biyolojik süreçler üzerine klinik etkisi olması nedeniyle önem taşımaktadır. K vitamini kompleksi (filokuinon veya K1 ve/veya K2'nin doğal formlarını ve sentetik menadion veya K3 vitamini içeren) ve ABCG2 arasındaki etkileşim olduğu saptanmıştır. Ayrıca, wild tip ve Abcg2 knockout fareler arasında süt filokuinon konsantrasyonunda herhangi bir farklılık saptanmamasına karşın, menadion ve ABCG2'nin substrat bağlanma bölgesi arasındaki spesifik etkileşim ve ABCG2'yi aşırı eksprese eden hücrelerin gösterdiği menadiona karşı artan direnç, bu vitaminin ABCG2 substratı olduğunu düşündürmüştür38,56.
3.4.2. Steroid bileşiklerin ABCG2 aracılı süte geçişi
ABCG2 östrojen ve androjen metabolitlerini içeren steroid bileşiklerin taşınmasında rol oynamaktadır. Özellikle ABCG2'yi aşırı eksprese eden hücre modellerinde östron sülfat (ES), 17p-östradiol-sülfat veya dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) gibi sülfatlanmış türevlerin taşındığı gösterilmiştir57,58. ABCG2/OATP2B1 double transfekte edilmiş hücreler üzerinde yapılan deneyler, hem ES'nin hem de DHEAS'ın daha fazla taşındığını göstermiştir. Bu durum her iki taşıyıcının birleşik aktivitesi olabildiğini düşündürmüştür59. 17p-östradiol-glukuronid, östron-glukuronid, östradiol-3-glukuronid, östriol-3-glukuronid ve östriol-16a-glukuronid gibi glukuronid steroidler, in vitro ABCG2 substratları olarak tanımlanmıştır; ancak Michaelis sabiti (Km) değerlerine göre sülfat türevlerine göre gözlenenden çok daha düşük affiniteye sahip oldukları görülmüştür58,60. Bununla birlikte, DHEAS'ın süte geçişi Abcg2 knockout farelerde azalmaması nedeniyle bu sonuçlar in vivo olarak doğrulanamamıştır3.
3.4.3. Safra asitlerinin ABCG2 aracılı süte geçişi
Abcg2 knockout farelerin sütünde safra asitlerinin wild tip farelerden daha düşük seviyede saptanması, bu bileşiklerin ABCG2 aracılı süte geçişe aracılık ettiği öne sürülmüştür. Bu durum serumda da gözlenmesine rağmen, sütte elde edilen farklılıklar her iki fare tipinde benzer serum safra asidi seviyelerine ulaşmak için enjekte edilen taurokolik asit uygulamasından sonra bile korunmuştur. Bunun sonucunda sütte elde edilen konsantrasyonların sadece serumun bir yansıması olmadığı doğrulanmıştır 61.
3.4.4. Rasyondaki bileşiklerin ABCG2 aracılı süte geçişi
Rasyonda bulunan doğal bileşikler ABCG2 tarafından aktif taşımayla süte taşınabilmektedir. Enterolakton ve enterodiol, lignanların mikrobiyal metabolizmasından, östrojenik ve antioksidan aktivitelere sahip rasyon ve yem bileşiklerinden elde edilen ürünlerdir62. Abcg2 knockout farelerinde, wild tip farelere oranla her iki bileşiğin süt/plazma oranlarını daha düşük olması ABCG2’nin, bu ürünlerin süte geçişi ile ilişkili olduğu belirtilmektedir63,64.
3.4.5. Florokinolonların ABCG2 aracılı süte geçişi
Hem beşeri hem de veteriner hekimlikte yaygın olarak kullanılan florokinolonlar ile ABCG2 arasındaki etkileşim en çok çalışılan örneklerden biridir. Siprofloksasin, ofloksasin ve norfloksasin, ABCG2 substratları olarak tanımlanan florokinolon ailesinin ilk üyeleri olarak gösterilmişlerdir37. Siprofloksasin ve danofloksasin uygulanması ile wild tip farelerde Abcg2 knockout farelere kıyasla iki kata kadar daha yüksek süt/plazma oranları elde edilmesiyle, ABCG2'nin florokinolonların süte taşınmasındaki rolü doğrulanmıştır37,65. Birçok ilacın ABCG2 inhibitörü olarak tanımlanması nedeniyle, ABCG2 substratları ile birlikte uygulanması bu antibiyotiklerin süte taşınmasını değiştirebilmektedir. Florokinolonların koyunlarda antiparaziter bileşikler olan albendazol-sülfoksit veya ivermektin ile birlikte uygulanması, sırasıyla enrofloksasin ve danofloksasinin süte salgılanmasını azaltmıştır28,65. Ayrıca ilaçların yanı sıra, rasyondaki bileşikler de ABCG2'nin aracılık ettiği florokinolonların süte geçişini etkileyebilmektedir. İzoflavon genistein uygulaması sonucunda koyunlarda enrofloksasinin süte geçişi azalırken, koyun sütündeki danofloksasin konsantrasyonunun soya veya keten tohumu ile zenginleştirilmiş rasyonlarla beslenen hayvanlarda daha düşük bulunduğu ortaya konmuştur30,66,67.
3.4.6. Nitrofurantoinin ABCG2 aracılı süte geçişi
Florokinolonlar dışında ABCG2 tarafından taşınan bir başka antibiyotik olan nitrofurantoin, Merino ve arkadaşları (2005) tarafından hem in vitro hem de in vivo bir ABCG2 substratı olarak tanımlanmıştır. Wild tip farelerde Abcg2 knockout farelere kıyasla elde edilen yüksek süt/plazma oranı, nitrofurantoinin süte salgılanmasında taşıyıcının rolünü doğrulamaktadır 36. Bu elde edilen sonuçlar, daha sonra antibiyotiğin ve spesifik ABCG2 inhibitörü GF120918'in birlikte uygulanmasına dayanan bir sıçan "kimyasal knockout" modeli kullanılarak desteklenmiştir68. Ruminantlarda yapılan bir çalışmada ise koyun sütüne nitrofurantoin geçişinin, ekzojen veya rasyon yoluyla in vitro ABCG2 inhibitörleri olan izoflavon genistein veya daidzeinle birlikte uygulanmasıyla azaltıldığı bildirilmiştir69.
3.4.7. Bazı antiparaziter ilaçların ABCG2 aracılı süte geçişi
Yeni bir antihelmintik ilaç olan monepantel’in süt ineklerine uygulanmasından sonra ana metabolit monepantel sülfonun süt/plazma oranının yüksek olduğu saptanmıştır. Bu metabolit in vitro koşullarda inek ABCG2 substratı olarak doğrulanması nedeniyle ABCG2’nin bu metabolitin inek sütüne geçişinden sorumlu olduğu düşünülmektedir70. Makrosiklik lakton ailesine ait başka bir antiparaziter ilaç olan moksidektinle ilgili yapılan bir çalışmada, wild tip farelere kıyasla Abcg2 knockout farelerde daha düşük bir süt/plazma oranı elde edilmesine dayanılarak moksidektinin ABCG2 substratı olduğu öne sürülmüştür71. Buna benzer yapılan bir başka çalışmada ise koyunlarda moksidektinin süte geçişi, ABCG2'yi inhibe eden başka bir antiparaziter ilaç olan triklabendazol ile birlikte uygulanmasından sonra azalmıştır72.
3.4.8. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların (NSAİ) ABCG2 aracılı süte geçişi
NSAİ ilaçların süte geçişi hakkında yeterince bilgi bulunmamaktadır. Diklofenak gibi bazı ilaçların ABCG2'nin in vitro substratları olmasına rağmen, bu taşıyıcının süte geçişine spesifik katkısı hakkında yayımlanmış bir bilgiye rastlanmamıştır73. Fluniksin ve metaboliti 5-hidroksifuniksin, in vivo olarak fare ve sığır ABCG2 tarafından sütün içine taşındığı gösterilen NSAİ ilaçlardandır. Garcia-Lino ve ark.48 tarafından yapılan çalışmada ise NSAİ ilaç olan meloksikamın in vivo olarak fare ve insan ABCG2 tarafından süte taşındığı gösterilmiştir.
3.4.9. Antikanser, antiviral ve antiülseratif ilaçların ABCG2 aracılı süte geçişi
Wild tip farelerde Abcg2 knockout farelere göre elde edilen süt/plazma oranlarının yüksek olmasına bağlı olarak antikanser topotekan, antiviral asiklovir veya antiülseratif ilaç simetidinin ABCG2 aracılı süte taşındığı bildirilmiştir3. Bir antiülseratif ilaç olan pantoprazolün süte taşınması, ABCG2 inhibitörü GF120918 kullanılarak sıçanlarda tersine çevrilmiş ve böylece bu taşıyıcının ilaç sekresyonundaki rolü de doğrulanmıştır. (-) pantoprazol için süt/plazma oranı, (+) pantoprazolinkinden yaklaşık 3 kat fazla bulunmasına dayanarak ABCG2'nin iki pantoprazol izomeri ile stereoselektif etkileşime girdiği bildirilmiştir74.
3.4.10. Mikotoksinlerin ABCG2 aracılı süte geçişi
Mikotoksinler, ekinlerdeki mantar enfeksiyonları nedeniyle besin maddelerini kontamine edebilen çeşitli mantar türleri tarafından açığa çıkarılan sekonder metabolitlerdir. Bu toksinler, birçok sağlık sorunu oluşturmasının yanı sıra, bazı mikotoksinlerin tümörojenik etkileri olması veya karaciğer hasarına neden olması nedeniyle, kontamine gıda ve yemlerin alımıyla besin zincirine girebilmektedir. Aspergillus spp. tarafından üretilen Aflatoksin B1, fareler ve insanlarda in vitro ABCG2 substratı olarak tanımlanmıştır ve süte geçişi Abcg2 knockout farelerde doğrulanmıştır35. Bu protein ayrıca Fusarium spp. tarafından üretilen mikotoksinler olan enniatinlerin, beauverisin veya zearalenonun taşınmasında da rol oynamaktadır. Özellikle, enniantinlerin ve beauverisinin aracılık ettiği sitotoksisite, ABCG2'yi aşırı eksprese eden hücrelerden dışarı yüksek bir efluks olması nedeniyle azalmıştır. Bu durum toksinlerin taşıyıcıya spesifik bağlanması güçlü bir hipotez olarak kabul edilmiştir75. Bunlara ek olarak, östrojenik mikotoksin zearalenon, ilk olarak Xiao ve ark.76 tarafından bir ABCG2 substratı olarak gösterilmiştir. ABCG2'yi aşırı eksprese eden hücrelerde bu bileşiğin aracılık ettiği sitotoksisiteye karşı direncin artmasının yanı sıra, intrasellüler akümülasyonu azalttığı gözlenmiştir. Aynı araştırmacılar tarafından daha sonra fare ve insan ABCG2'nin taşınma deneylerinde spesifik role sahip olduğu doğrulanmıştır ve Abcg2 knockout farelerde bu mikotoksine fötal maruziyetin arttığı ortaya konmuştur77. Fare ve insan ABCG2'si, hücre kültürü modellerinde mikotoksin okratoksin A'nın efluksunda da rol oynamaktadır178. Tüm bu bileşiklerden, aflatoksin B1'in ABCG2 aracılı süte taşınması in vivo olarak doğrulanmış olan tek bileşiktir, bu nedenle diğer mikotoksinler için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır35.
3.4.11. Heterosiklik aminlerin ABCG2 aracılı süte geçişi
Heterosiklik aminler, proteinlerin ısınması sırasında diyette üreyen kanserojen bileşiklerdir. Ayrıca bu bileşikler aşırı pişirilmiş gıda ürünlerinde veya sigarada bulunabilmektedir. Bu bileşiklerin bazıları, 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo (4,5-b) piridin (PhIP), 2-amino-3-metilimidazo (4,5-f) kinolin (IQ) ve 3-amino -1,4-dimetil-5H-pirido [4,3-b] indoldür (Trp-P-1). PhIP, IQ ve Trp-P-1, Abcg2 knockout farelerde gözlemlendiği gibi fare ABCG2 tarafından süte taşınır, sadece PhIP ve IQ in vitro insan ABCG2’si tarafından etkin bir şekilde taşınır3,35,79.
Endokrin bozucular bisfenol A ve perflorooktanoik asit ile organofosfat klorpirifos, hücresel modellerde ABCG2 substratları olarak gösterilmiştir (80-82). Bu nedenle, ABCG2’nin bu zararlı bileşiklerin süte taşınmasında potansiyel bir rol oynadığı düşünülmektedir.
Yapılan in vivo çalışmalara göre ABCG2 tarafından süte taşınan bileşikler Tablo 3’te özetlenmiştir. Bununla birlikte yapılan in vitro çalışmalar, laktasyon sırasında bu taşıyıcıların ekspresyonlarının artışına bağlı olarak meme bezindeki davranışlarını tahmin etmede kullanılabilir. Ancak, bu hipotezi doğrulamak için in vivo çalışmalara ihtiyaç vardır 1.
4. SONUÇ VE ÇIKARIMLAR
BCRP laktasyon döneminde ilaçların, karsinojenlerin ve kontaminantların süte geçişi sonucunda halk sağlığı, gıda kalitesi ve gıda güvenliğiyle ilgili sorunlara neden olmaktadır. BCRP’nin substratı olan endobiyotik ve ksenobiyotik aralığının geniş olması ve laktasyon döneminde meme bezinde ekspresyonunun artışı da bu durumun bir sonucudur. Bu makalede, bileşiklerin BCRP aracılı süte geçişi ele alınarak emen yavrular ve süt ürünleri tüketicilerinin ilaçlara, mikotoksinlere ve pestisitlere maruz kaldığı vurgulanmıştır. Sütün bileşimi ve kalitesi üzerindeki etkisi son yıllarda derinlemesine incelenmiş olan BCRP'nin, laktasyondaki hayvanlarda bileşiklerin süte geçişine etkisi konusunda da bilgi verilmesi hedeflenmiştir.
)
)
)
